Gli effetti del citrato di letrozolo e clomifene per l'induzione dell'ovulazione nella sindrome dell'ovaio policistico (PCOS)

La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è l'endocrinopatia più comune tra le donne in età riproduttiva ed è una delle principali cause di infertilità. È caratterizzata da anovulazione cronica e iperandrogenismo con manifestazioni cliniche variabili che includono oligomenorrea, infertilità, irsutismo e acne (Ehrmann DA 2005).

Sono stati descritti diversi metodi per indurre l'ovulazione nei pazienti con PCOS: riduzione del peso, perforazione ovarica laparoscopica e l'uso di vari agenti di induzione dell'ovulazione come clomifene citrato (CC), inibitori dell'aromatasi (AI) e gonadotropine.

Il citrato di clomifene (CC) è stato il farmaco standard più utilizzato per il trattamento dell'infertilità. È noto che il citrato di clomifene determina un tasso di ovulazione del 60-85%, ma un tasso di concepimento di solo il 20% circa (Bayar et al 2006, Sohrabvand et al 2006). Circa il 20-25% delle donne è resistente al CC e non ovula. La discrepanza tra l'ovulazione e il tasso di gravidanza è correlata all'attività anti-estrogenica sull'endometrio e il muco cervicale è dovuto al CC ha una lunga emivita da 5 a 7 giorni.

In considerazione del risultato deludente del trattamento CC con molti effetti avversi e costi e possibile complicazione della gonadotropina, il concetto di inibizione dell'aromatasi è stato proposto come un nuovo metodo di ovulazione che è facile da usare, farmaci meno costosi e più efficaci.

Il letrozolo è un inibitore dell'aromatasi orale, potente, reversibile e altamente selettivo che impedisce la conversione degli androgeni in estrogeni (E). Questi inibitori dell'aromatasi hanno una breve emivita (45 ore), quindi vengono rapidamente eliminati dal corpo. Non si osservano effetti avversi sui tessuti bersaglio di E con letrozolo a causa di questa breve emivita; inoltre, non sottoregola l'ER rispetto al CC.

L'impulso principale per lo sviluppo dell'inibitore dell'aromatasi come agenti di induzione dell'ovulazione è stato quello di evitare gli effetti antiestrogenici periferici del CC, in particolare la frequente presenza di un sottile rivestimento endometriale (Sohrabvand et al 2006).

Motivazione dell'esecuzione dello studio Poiché entrambi i farmaci, ad es. CC e letrozolo si sono dimostrati efficaci nell'indurre l'ovulazione nelle pazienti con PCOS, questo studio è stato condotto per valutare quale regime (se CC o letrozolo) sia il migliore da utilizzare come trattamento di prima linea per le pazienti con PCOS con infertilità per localismo popolazione. Il miglior regime potrebbe quindi essere incluso nel protocollo di gestione dei pazienti infertili con PCOS in modo da migliorare la qualità dell'assistenza ai pazienti.

IPOTESI

Il letrozolo è più efficace del clomifene citrato come agente di ovulazione nelle pazienti con PCOS.

Obiettivo generale Confrontare l'efficacia di letrozolo e clomifene citrato come agente di ovulazione nella PCOS.

Obiettivi specifici

io. Identificare la percentuale di ovulazione tra letrozolo e CC ii. Per confrontare lo spessore endometriale tra letrozolo e CC iii. Per determinare l'esito della gravidanza tra letrozolo e CC iv. Studiare i fattori associati che possono influenzare l'efficacia del trattamento, ad es. età, peso corporeo, fumo, durata del matrimonio, durata dell'infertilità e tipi di infertilità primaria o secondaria)

Metodologia

1.0 Disegno dello studio

Studio di controllo prospettico, multicentrico, randomizzato.

2.0 Popolazione e campione

Popolazione di riferimento

La popolazione di riferimento sarà la paziente di sesso femminile con diagnosi di sindrome dell'ovaio policistico presso la clinica per l'infertilità HSB, Kedah e la clinica per l'infertilità HUSM, Kelantan e la clinica per l'infertilità, ospedale Tengku Ampuan Afzan (HTAA), Kuantan, Pahang.

3.0 Criteri di selezione 3.1 Criteri di inclusione i. Età > 18 anni ma < 40 anni ii. È stata diagnosticata PCOS iii. Il paziente non è analfabeta. iv. Analisi del liquido seminale del marito normale (SFA) - (Conta > 20 milioni/ml, Motilità > 40% e morfologia normale > 30%) 3.2 Criteri di esclusione: i. Avere problemi di salute, ad esempio malattie renali, disturbi della tiroide, iperprolattinemia, malattie del fegato.

ii. Altre cause di infertilità anovulatoria

4.0 Campionamento e dimensione del campione

4.1 Dimensione del campione

Calcolo della dimensione del campione:

1. Percentuale di ovulazione

   Da Hananel Holzer 2006

   Proporzione del tasso di ovulazione utilizzando il citrato di clomifene (Po) = 0,60 Proporzione del tasso di ovulazione utilizzando il letrozolo (P1) = 0,84

   P = P1 + Po = 0.83 + 0.64 = 0.72 zα = 1.96 zβ = 0.84 per 80% potenza 2 2 Livello di significatività (α) = 5% (0.05) Potenza di studio ( 1 - β )= 80% β =20% ( 0.2 ) n = (zα√2P(1-P) + zβ√P1(1-P1)+Po(1-Po))2 (P1-Po)2 n = ( 1.96√2(0.72)(1-0.72 ) + 0,84√0,83(1-0,84) + 0,60(1-0,60))2 (0.75 - 0.50 )2 n = 54 Pertanto dimensione del campione = 108 + 20 % di abbandono = 130 Utilizzando il software PS - dimensione del campione: 130

2. Spessore endomteriale tra letrozolo e CC Da Mosammat Rhasid et al 2008 Letrozolo 2,5 mg, rapporto medio ± SD -10,37 ± 1,2 CC 100 mg, rapporto medio ± DS - 9,03 ± 0,89

   • - 0,5 n = 2α2 (zα + zβ)2
   • 2 = 2 (1,2)2 ( 1,96 + 0,84) 2 (0,5)2 = 49 per gruppo Pertanto dimensione del campione = 98 + 20 % di abbandono Totale n = 117 Utilizzando il software, n = 51 per gruppo, totale n = 122

3. Tasso di gravidanza tra letrozolo e CC Da Mosammat Rashida Begum 2008 Letrozolo 2,5 mg - tasso di gravidanza - 40,6% CC 100 mg - tasso di gravidanza - 18,7% ( Po ) = 0,18 (P1) = 0,41 P = P1 + Po = 0,41 + 0,18 = 0,30 zα = 1.96 zβ = 0.84 per 80% potenza 2 2 Livello di significatività (α) = 5% (0.05) Potenza di studio ( 1 - β )= 80% β =20% ( 0.2 ) n = (zα√2P(1-P ) + zβ√P1(1-P1)+Po(1-Po))2 (P1-Po)2 n = ( 1.96√2(0.30)(1-0.30) + 0,84√0,41(1-0,41) + 0,18(1-0,18))2 (0.41-0.18 )2 n = 61 Pertanto dimensione del campione = 120 + 20 % di abbandono n= 146

   • La dimensione massima del campione calcolata per questo studio è 146. Pertanto dimensione del campione che è stata decisa per lo studio = 150 pazienti

4.2 Quadro di campionamento Tutti i pazienti con PCOS che frequentano l'Infertility Clinic Hospital Sultanah Bahiyah (HSB), Kedah, l'Infertility Clinic Hospital Universiti Sains Malaysia (HUSM), il Kelantan e l'Infertility Clinic Hospital Tengku Ampuan Afzan (HTAA), Kuantan, Pahang che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione essere reclutati nello studio.

5.0 Modalità di raccolta dei dati

Lo studio sarà condotto dopo l'approvazione da Hospital Sultanah Bahiyah, Kedah, USM e HTAA, comitato etico di Pahang.

Tutti i pazienti con PCOS, di età superiore ai 18 anni presso la Clinica Ginecologica, HUSM hanno ricevuto un modulo informativo relativo allo studio condotto. Quando i partecipanti accettano di partecipare a questo studio, verrà loro consegnato il modulo di consenso. I partecipanti sono tenuti a compilare i dati demografici sociali che includono età, indirizzo, occupazione, reddito familiare mensile, stato di istruzione e durata del matrimonio, numero di parità e anno di nascita dell'ultimo figlio. Verranno registrate misurazioni come la circonferenza della vita, il peso, l'altezza e la lettura della pressione sanguigna. Quindi i pazienti saranno randomizzati in due gruppi

Randomizzazione Verranno reclutate donne con PCOS idonee e che soddisfano i criteri dello studio. Dopo aver dato il consenso informato, verranno assegnati a uno dei gruppi di buste opache sigillate etichettate come C e L. Alle donne del gruppo C verranno assegnati CC 100 mg e quelle in L assegnate Letrozolo 2,5 mg. La randomizzazione sarà effettuata mediante randomizzazione generata dal computer utilizzando http://www.randomization.com secondo la sequenza casuale.

Gruppo 1- Gruppo letrozolo

• Alle pazienti verrà somministrato letrozolo 2,5 mg da D5 a D9 delle mestruazioni.
• Verrà eseguita la TVS di base a D2, dopo mestruazioni spontanee/induzione con MPA 10 mg al giorno per 1 settimana.
• La scansione transvaginale è stata eseguita per documentare l'evidenza dell'ovulazione solo se la paziente aveva le mestruazioni (D8 -10 in poi).
• Se il follicolo dominante (DF) è presente (DF> 12 mm), ripetere la TVS ogni 2 giorni,

• l'ovulazione viene diagnosticata quando il DF maturo è di circa 18-22 mm e quindi evidenza di rottura circa 3-4 giorni dopo

  o Se il follicolo dominante (DF) è assente (DF<12 mm), ripetere la TVS ogni 3-4 giorni dopo.

• Misurare lo spessore endometriale (ET) per ogni follow-up.
• In assenza di follicolo dominante (DF<12 mm fino a giorni 20), considerare fallimento o anovulazione.

Gruppo 2 Gruppo clomifene citrato

• I pazienti riceveranno CC 100 mg da D5-D9 delle mestruazioni.
• Verrà eseguita una TVS di base a D2, dopo mestruazioni spontanee/induzione con MPA 10 mg al giorno per 1 settimana.
• La scansione transvaginale è stata eseguita per documentare l'evidenza dell'ovulazione solo se la paziente aveva le mestruazioni (D8 -10 in poi).
• Se il follicolo dominante (DF) è presente (DF> 12 mm), ripetere la TVS ogni 2 giorni,
• l'ovulazione viene diagnosticata quando il DF maturo è di circa 18-22 mm e quindi evidenza di rottura circa 3-4 giorni dopo
• Se il follicolo dominante (DF) è assente (DF<12 mm), ripetere la TVS ogni 3-4 giorni dopo.
• Misurare lo spessore endometriale (ET) per ogni follow-up.
• In assenza di follicolo dominante (DF<12 mm fino a 20 giorni), considerare fallimento o anovulazione.

In tutti i gruppi è stato eseguito un test di gravidanza sulle urine 3 settimane dopo l'ovulazione documentata e la paziente è rimasta amenorroica. Tutti i farmaci in studio verranno interrotti in caso di test di gravidanza positivo. Le pazienti in gravidanza sono state quindi seguite fino a quando un'ecografia non ha potuto documentare la fattibilità della gravidanza. Le copie dei registri ostetrici dei pazienti, compresi i registri del parto, sono state esaminate dagli investigatori per ottenere risultati ostetrici, ad esempio: aborto spontaneo, gravidanza ectopica, gravidanza molare, parto pretermine ecc.).

Strumento di ricerca

• Questionario generale
• Bilancia pesapersone con bilancia Seca
• Nastro di misurazione
• Macchina ad ultrasuoni
• Set BP Indagini Test di gravidanza sulle urine Profili ormonali e biochimici