Effekterna av letrozol och klomifencitrat för induktion av ägglossning vid polycystiskt ovariesyndrom (PCOS)

Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) är den vanligaste endokrinopatien bland kvinnor i reproduktiv åldersgrupp och är en av de främsta orsakerna till infertilitet. Det kännetecknas av kronisk anovulering och hyperandrogenism med varierande kliniska manifestationer som inkluderar oligomenorré, infertilitet, hirsutism och akne (Ehrmann DA 2005).

Flera metoder har beskrivits för att inducera ägglossning hos PCOS-patienter - viktminskning, laparoskopisk ovarieborrning och användning av olika induktionsägglossningsmedel som klomifencitrat (CC), aromatashämmare (AI) och gonadotropiner.

Klomifencitrat (CC) har varit mest använt och standardläkemedel för behandling av infertilitet. Det är känt att klomifencitrat ger en ägglossningsgrad på 60-85 %, men en befruktningsgrad på endast omkring 20 % (Bayar et al 2006, Sohrabvand et al 2006). Cirka 20-25% av kvinnorna är resistenta mot CC och har inte ägglossning. Diskrepans mellan ägglossning och graviditetsfrekvens är relaterad till antiöstrogen aktivitet på endometrium och livmoderhalsslem beror på att CC har en lång halveringstid på 5 till 7 dagar.

Med tanke på ett nedslående resultat av CC-behandling med många negativa effekter och kostnader och möjliga komplikationer av gonadotropin, föreslogs konceptet med aromatashämning som en ny metod för ägglossning som är lätt att använda, billigare och mer effektiva läkemedel.

Letrozol är en oral, potent, reversibel och mycket selektiv aromatasinhobitor som förhindrar omvandling av androgen till östrogen (E). Dessa aromatashämmare har en kort halveringstid (45 timmar), och elimineras därför snabbt från kroppen. Ingen negativ effekt på E-målvävnader ses med letrozol på grund av denna korta halveringstid; dessutom nedreglerar det inte ER jämfört med CC.

Den främsta drivkraften för utvecklingen av aromatashämmare som ägglossningsinduktionsmedel var att undvika de perifera antiöstrogena effekterna av CC, särskilt den frekventa förekomsten av en tunn endometriebeläggning (Sohrabvand et al 2006).

Motiv för att utföra studien Då båda medicinerna d.v.s. CC och letrozol har visat sig vara effektiva för att inducera ägglossning hos PCOS-patienter, denna studie utfördes för att utvärdera vilken regim (oavsett om CC eller letrozol) som är bäst att användas som förstahandsbehandling för PCOS-patienter med infertilitet för lokal befolkning. Den bästa regimen kan därför inkluderas i protokollet för hantering av infertilitetspatienter med PCOS så att kvaliteten på patienternas vård kan förbättras.

HYPOTES

Letrozol är effektivare än klomifencitrat som ägglossningsmedel hos PCOS-patienter.

Allmänt mål Att jämföra effektiviteten av letrozol och klomifencitrat som ägglossningsmedel vid PCOS.

Specifika mål

i. För att identifiera ägglossningsprocenten mellan letrozol och CC ii. Att jämföra endometrietjockleken mellan letrozol och CC iii. För att bestämma graviditetsresultatet mellan letrozol och CC iv. Att studera de associerade faktorer som kan påverka behandlingens effektivitet t.ex. ålder, kroppsvikt, rökning, äktenskapets varaktighet, infertilitetens varaktighet och typer av infertilitet antingen primär eller sekundär)

Metodik

1.0 Studiedesign

Prospektiv, multicenter, randomiserad kontrollstudie.

2.0 Population och urval

Referenspopulation

Referenspopulationen kommer att vara den kvinnliga patienten med diagnosen polycystiskt ovariesyndrom vid infertilitetskliniken HSB, Kedah och infertilitetskliniken HUSM, Kelantan och infertilitetskliniken, Tengku Ampuan Afzan (HTAA), Kuantan, Pahang.

3.0 Urvalskriterier 3.1 Inklusionskriterier i. Ålder > 18 år men < 40 år ii. Fick diagnosen PCOS iii. Patienten är inte analfabet. iv. Normal mans sädesvätskaanalys (SFA) - (Antal > 20 miljoner/ml, Motilitet > 40% och normal morfologi > 30%) 3.2 Exklusionskriterier: i. Har medicinska problem med egrenal sjukdom, tyreoideasjukdom, hyperprolaktinemi, leversjukdom.

ii. Andra orsaker till anovulatorisk infertilitet

4.0 Provtagning och provstorlek

4.1 Provstorlek

Provstorleksberäkning:

1. Ägglossningsprocent

   Från Hananel Holzer 2006

   Andel av ägglossningshastighet med användning av klomifencitrat (Po) = 0,60 Andel av ägglossningshastighet med användning av Letrozol (P1) = 0,84

   P = P1 + Po = 0,83 + 0,64 = 0,72 zα = 1,96 zβ = 0,84 för 80 % effekt 2 2 Signifikansnivå (α) = 5 % (0,05) Studiekraft ( 1 - β )= 80 % β =20 % ( 0,2) n = (za√2P(1-P) + zβ√P1(1-P1)+Po(1-Po))2 (P1-Po)2 n = (1,96√2(0,72)(1-0,72) ) + 0,84√0,83(1-0,84) + 0,60(1-0,60))2 (0,75 - 0,50)2 n = 54 Därför provstorlek = 108 + 20 % bortfall = 130 Genom att använda PS-programvara - provstorlek: 130

2. Endomteriell tjocklek mellan letrozol och CC Från Mosammat Rhasid et al 2008 Letrozol 2,5 mg, medel ± SD-förhållande -10,37 ± 1,2 CC 100mg, medel ± SD-förhållande - 9,03 ± 0,89

   • - 0,5 n = 2 a2 (za + zp)2
   • 2 = 2 (1,2)2 ( 1,96 + 0,84) 2 (0,5)2 = 49 per grupp Därför urvalsstorlek = 98 + 20 % bortfall Totalt n = 117 Genom att använda programvara, n = 51 per grupp, totalt n = 122

3. Graviditetsfrekvens mellan letrozol och CC Från Mosammat Rashida Begum 2008 Letrozol 2.5mg - graviditetsfrekvens - 40.6% CC 100mg - graviditetsfrekvens - 18.7% ( Po ) = 0.18 (P1) = 0.41 P = P1 + Po + 0..01 + 0..01 = 0. = 1,96 zβ = 0,84 för 80 % effekt 2 2 Signifikansnivå (α) = 5 % (0,05) Studiekraft ( 1 - β )= 80 % β =20 % ( 0,2 ) n = (zα√2P(1-P) ) + zβ√P1(1-P1)+Po(1-Po))2 (P1-Po)2 n = ( 1,96√2(0,30)(1-0,30) + 0,84√0,41(1-0,41) + 0,18(1-0,18))2 (0,41-0,18 )2 n = 61 Därför provstorlek = 120 + 20 % bortfall n= 146

   • Den maximala urvalsstorleken som beräknades för denna studie är 146. Därför var provstorleken som bestämdes för studien = 150 patienter

4.2 Provtagningsram Alla PCOS-patienter som går på Infertility Clinic Hospital Sultanah Bahiyah (HSB), Kedah, Infertility Clinic Hospital Universiti Sains Malaysia (HUSM), Kelantan och Infertility Clinic Hospital Tengku Ampuan Afzan (HTAA), Kuantan, Pahang som uppfyller kriterierna för inkludering och uteslutning rekryteras i studien.

5.0 Metoder för datainsamling

Studien kommer att genomföras efter godkännande från Hospital Sultanah Bahiyah, Kedah, USM och HTAA, Pahangs etiska kommitté.

Alla PCOS-patienter, äldre än 18 år gamla vid Gynecology Clinic, HUSM fick informationsformulär angående den genomförda studien. När deltagarna samtycker till att delta i denna studie kommer samtyckesformuläret att ges till dem. Deltagarna måste fylla i socialdemografiska uppgifter som inkluderar ålder, adress, yrke, månatlig familjeinkomst, utbildningsstatus och äktenskapets varaktighet, antal paritet och år för senaste barns födelse. Mått som midjeomkrets, vikt, längd och blodtrycksavläsning kommer att registreras. Därefter kommer patienter att randomiseras i två grupper

Randomisering PCOS-kvinnor som är berättigade och uppfyller kriterierna för studien kommer att rekrytera. Efter att de har gett informationssamtycke kommer de att tilldelas en av grupperna av förseglade ogenomskinliga kuvert märkta som C och L. Kvinnor i grupp C kommer att tilldelas CC 100 mg och de i L tilldelas Letrozol 2,5 mg. Randomiseringen kommer att göras genom datorgenererad randomisering med hjälp av http://www.randomization.com enligt den slumpmässiga sekvensen.

Grupp 1- Letrozolgrupp

• Patienterna kommer att ges letrozol 2,5 mg från D5-D9 av mens.
• Baslinje-TVS vid D2 kommer att göras efter spontan menstruation/induktion med MPA 10 mg dagligen i 1 vecka.
• Transvaginal skanning gjordes för att dokumentera bevis på ägglossning endast om patienten hade mens (D8 -10 och framåt).
• Om dominant follikel (DF) finns (DF> 12 mm), upprepa TVS varannan dag,

• ägglossning diagnostiseras när den mogna DF är cirka 18 till 22 mm och sedan tecken på bristning cirka 3 till 4 dagar senare

  o Om dominant follikel (DF) saknas (DF<12 mm), upprepa TVS var 3-4 dag senare.

• Mät endometrietjocklek (ET) för varje uppföljning.
• Om dominant follikel saknas (DF<12 mm upp till dag 20), överväg misslyckad eller anovulering.

Grupp 2 Clomiphene Citrate Group

• Patienterna kommer att ges CC 100 mg från D5-D9 av mens.
• Baslinje-TVS vid D2 kommer att göras efter spontan menstruation/induktion med MPA 10 mg dagligen i 1 vecka.
• Transvaginal skanning gjordes för att dokumentera bevis på ägglossning endast om patienten hade mens (D8 -10 och framåt).
• Om dominant follikel (DF) finns (DF> 12 mm), upprepa TVS varannan dag,
• ägglossning diagnostiseras när den mogna DF är cirka 18 till 22 mm och sedan tecken på bristning cirka 3 till 4 dagar senare
• Om dominant follikel (DF) saknas (DF<12 mm), upprepa TVS var 3-4 dag senare.
• Mät endometrietjocklek (ET) för varje uppföljning.
• Om dominant follikel saknas (DF<12 mm upp till dag 20), överväg misslyckad eller anovulering.

I alla grupper gjordes ett uringraviditetstest 3 veckor efter dokumenterad ägglossning och patienten förblev amenorroisk. Alla studiemediciner kommer att avbrytas när det fanns ett positivt graviditetstest. Gravida patienter kommer sedan att följas upp tills ett ultraljud kunde dokumentera graviditetens livsduglighet. Kopior av patienternas obstetriska journaler, inklusive förlossningsjournaler, granskades av utredarna för att få obstetriska resultat, t.ex. missfall, utomkvedshavandeskap, molar graviditet, för tidig förlossning etc).

Forskningsverktyg

• Allmänt frågeformulär
• Våg med Seca vågmaskin
• Måttband
• Ultraljudsapparat
• BP set Undersökningar Urin graviditetstest Hormonella och biokemiska profiler