Селинексор с несколькими стандартными схемами химиотерапии или иммунотерапии при лечении пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные злокачественные новообразования (не включая гемобластозы и опухоли головного мозга), нелеченые или ранее леченные, требующие дальнейшего лечения; пациенты в группе L (пембролизумаб), группе M (ниволумаб) и группах N, O, P (ниволумаб и ипилимумаб), у которых есть одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) показания для ниволумаба, ипилимумаба и пембролизумаба, не должны быть неудачными ниволумаб, ипилимумаб или пембролизумаб первой линии, и эти пациенты могут не получать лечения, если у них есть заболевание, при котором пембролизумаб или ниволумаб одобрены FDA для назначения первой линии
• Во всех группах, кроме группы L (пембролизумаб), группы M (ниволумаб) и групп N, O, P (ниволумаб и ипилимумаб), у пациентов должна была быть неэффективна предыдущая стандартная лечебная химиотерапия их заболевания; субъекты должны были потерпеть неудачу, иметь непереносимость или быть неподходящими для любого потенциально излечивающего утвержденного лечения, независимо от линии терапии
• У пациентов должно быть измеримое заболевание (Критерии оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] 1.1)
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
• Пациент должен восстановиться после предшествующей серьезной операции; крупная операция должна быть выполнена не менее чем за 4 недели до даты согласия
• Тромбоциты >= 125 x 10^9/л (для пембролизумаба группы L, ниволумаба группы M и групп N, O, P [ниволумаб и ипилимумаб] и групп расширения для всех групп тромбоциты >= 100 x 10^9/л)
• Гемоглобин >= 10 г/дл (для пембролизумаба в группе L, ниволумаба в группе M и групп N, O, P [ниволумаб и ипилимумаб] и групп расширения для всех групп гемоглобин >= 9 г/дл)
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1,5 x 10^9/л (для Arms L пембролизумаб, Arms M ниволумаб и Arms N, O, P [ниволумаб и ипилимумаб], ANC >= 1,0 x 10^9/л)
• Переливание и ростовые факторы разрешены
• Аланинтрансаминаза (аланинаминотрансфераза [АЛТ]) = < 2 x верхняя граница нормы (ВГН) (в расширенной группе пациенты с известным поражением печени могут иметь АЛТ = < 5 x ВГН); аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2 x ВГН (в расширенной группе пациенты с известным поражением печени могут иметь АСТ = < 5 x ВГН)
• Щелочная фосфатаза < 4 x ULN
• Общий билирубин = < 2 x ULN (в расширенной когорте пациенты с синдромом Жильбера [наследственная непрямая гипербилирубинемия], у которых общий билирубин должен быть = < 3 x ULN)
• Функция почек определяется как рассчитанная или измеренная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 30 мл/мин. Для пациентов с почечно-клеточным раком (ПКР) СКФ может быть определен как >= 25 мл/мин.
• Пациент выздоровел до степени = < 1 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) после последствий недавней операции, лучевой терапии, химиотерапии, гормональной терапии или других целевых методов лечения. за исключением алопеции; исключения для таких эффектов допускаются лабораторными значениями =< степени 2, указанными в другом месте в этих критериях включения
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
• Способен проглотить и удержать пероральное лекарство
• Пациенты должны дать информированное согласие в соответствии с правилами и положениями отдельных участвующих сайтов.
• Отрицательный сывороточный тест на беременность у женщин детородного возраста в течение 7 дней после введения первой дозы препарата и пациентки детородного возраста должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в течение/после 3 месяцев после введения дозы; женщина детородного возраста определяется как женщина в пременопаузе, способная забеременеть; сюда входят женщины, пользующиеся оральными, инъекционными или механическими контрацептивами; незамужние женщины и женщины, чьи половые партнеры-мужчины подверглись вазэктомии или чьи половые партнеры-мужчины получили или используют механические противозачаточные средства
• Для расширенной когорты группы B (паклитаксел) у пациентов должна быть карцинома яичников, фаллопиевых труб или карцинома брюшины.
• Для расширенной когорты группы C (эрибулин) пациенты должны иметь тройной негативный рак молочной железы (непринимавшие эрибулин)
• Для фазы расширения Arm M (ниволумаб) у пациентов должно быть заболевание, поддающееся биопсии.
• Для группы N (ниволумаб и ипилимумаб) пациенты должны иметь метастатический или неоперабельный почечно-клеточный рак (ПКР).
• Для эскалации и расширения группы O (ниволумаб и ипилимумаб) группы O-1 пациенты должны иметь метастатическую или нерезектабельную меланому.
• Для расширенной когорты O-2 Arm O (ниволумаб и ипилимумаб) пациенты должны иметь метастатические или распространенные солидные опухоли (немеланома, неренально-клеточный рак или немелкоклеточный рак легкого).
• Для группы P (ниволумаб и ипилимумаб) пациенты должны иметь метастатическую или нерезектабельную немелкоклеточную карциному легкого (НМРЛ).

Критерий исключения:

• Признаки полной или частичной непроходимости кишечника

• Пациенты с первичной опухолью центральной нервной системы (ЦНС) или опухолью ЦНС; однако пациенты с метастатическими опухолями ЦНС могут участвовать в этом исследовании, если пациент:

  • > 4 недель после завершения предшествующей терапии (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство)
  • Клинически стабилен в отношении опухоли ЦНС на момент включения в исследование.
  • Не получать стероидную терапию при лечении опухоли ЦНС или поражения опухоли ЦНС
  • Отсутствие приема противосудорожных препаратов (начатых по поводу метастазов в головной мозг)
• Необходимость полного парентерального питания
• Предварительное лечение агентом, нацеленным на экспортин
• Аллергия на селинексор или любой химиотерапевтический препарат, предназначенный для получения
• Беременность или лактация
• Облучение (за исключением запланированного или продолжающегося паллиативного облучения кости за пределами области измеряемого заболевания) = < 3 недель до даты введения исследуемого препарата
• Химиотерапия, иммунотерапия или любая другая системная противораковая терапия = < 3 недель до даты введения исследуемого препарата; пациенты, получающие лечение анти-PD-1 и продолжающие получать это лечение в комбинации с селинексором (группы L, M, N, O и P), могут начать получать комбинацию селинексора и анти-PD-1 без вымывания предшествующей терапии. антитело анти-PD-1
• Диагноз или рецидив инвазивного рака, отличного от настоящего рака, в течение 3 лет (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, который был окончательно вылечен)
• Серьезная операция в течение четырех недель до даты согласия
• Нестабильная сердечно-сосудистая функция: симптоматическая ишемия (боль в груди сердечного происхождения) или неконтролируемые клинически значимые нарушения проводимости (например, желудочковая тахикардия на антиаритмических средствах исключена, атриовентрикулярная [AV] блокада 1-й степени или бессимптомная блокада передней левой ножки [LAFB]/блокада правой ножки пучка Гиса [БПНПГ] не будут исключены), или застойная сердечная недостаточность (CHF) Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) NYHA) класс >= 3 или инфаркт миокарда (ИМ) в течение 3 месяцев с даты согласия
• Неконтролируемая активная инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов в течение одной недели до первой дозы; активная инфекция при одновременном лечении приемлема только в том случае, если пациент клинически стабилен
• Значительное заболевание (по определению главного исследователя [PI] или лечащего врача) или непроходимость желудочно-кишечного тракта или неконтролируемая рвота или диарея
• Лечение исследуемым противораковым лекарственным средством в течение 3 недель до даты введения исследуемого лекарственного средства
• Сопутствующая терапия одобренными или исследуемыми противоопухолевыми препаратами
• Медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
• Мужчины, партнером которых является женщина детородного возраста (т. биологически способный к зачатию) и не использующий две формы высокоэффективной контрацепции; высокоэффективная контрацепция (например, мужской презерватив со спермицидом, диафрагма со спермицидом, внутриматочная спираль) должны использоваться представителями обоих полов во время исследования и должны продолжаться в течение 3 месяцев после окончания исследуемого лечения; женщины детородного возраста определяются как половозрелые женщины, которые не являются хирургически бесплодными или у которых не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (например, у которых были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд)
• Для групп L (пембролизумаб) и M (ниволумаб) и групп N, O, P (ниволумаб и ипилимумаб) субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием; субъекты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера, допускаются к участию.
• Для групп L (пембролизумаб) и M (ниволумаб) и групп N, O, P (ниволумаб и ипилимумаб) субъекты, получающие постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата; разрешено использование ингаляционных или местных стероидов или системных кортикостероидов = < 10 мг; кроме того, допускается физиологическая замена стероидов гидрокортизоном.
• Для групп L (пембролизумаб) и M (ниволумаб), а также групп N, O, P (ниволумаб и ипилимумаб), история предшествующего нежелательного явления, связанного с иммунной системой (irAE) 3 или 4 степени, или глазной irAE любой степени от предшествующей иммунотерапии
• Для группы O (ниволумаб и ипилимумаб) расширения когорты O-2 у пациентов не должно быть меланомы, ПКР или НМРЛ.