Selinexor többféle standard kemoterápiás vagy immunterápiás rendszerrel előrehaladott rosszindulatú daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt rosszindulatú daganatok (ide nem értve a hematológiai rosszindulatú daganatokat és az agydaganatokat) kezeletlenek vagy korábban kezeltek, amelyek további kezelést igényelnek; Az L (pembrolizumab), M (nivolumab) és N, O, P (nivolumab és ipilimumab) ágba tartozó betegeknek, akiknél az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) jóváhagyta a nivolumab, ipilimumab és pembrolizumab alkalmazását, nem kell kudarcot vallaniuk első vonalbeli nivolumab, ipilimumab vagy pembrolizumab, és ezek a betegek kezelésben nem részesülhetnek, ha olyan betegségük van, amelyben a pembrolizumabot vagy a nivolumabot az FDA első vonalbeli kezelésre jóváhagyta.
• Az L (pembrolizumab), az M (nivolumab) és az N, O, P (nivolumab és ipilimumab) kar kivételével minden kar esetében a betegeknek korábban sikertelennek kell lenniük a betegségükre vonatkozó standard gyógyító kemoterápián; az alanyoknak sikertelennek kell lenniük, intoleránsaknak kell lenniük vagy alkalmatlannak kell lenniük bármely potenciálisan gyógyító, jóváhagyott kezelésre, függetlenül a terápia irányától
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1)
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1
• A betegnek felépülnie kell egy korábbi nagy műtét után; a nagyobb műtétet legalább 4 héttel a beleegyezés dátuma előtt el kell végezni
• Vérlemezkék >= 125 x 10^9/L (Az L karú pembrolizumab, Arm M nivolumab és Arms N, O, P [nivolumab és ipilimumab] esetén, valamint az expanziós kohorszok minden karra, a vérlemezkék >= 100 x 10^9/L)
• Hemoglobin >= 10 g/dl (Az L kar pembrolizumab, Arm M nivolumab és Arms N, O, P [nivolumab és ipilimumab] esetén, valamint az összes kar expanziós kohorszai, hemoglobin >= 9 g/dL)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (az L karú pembrolizumab, az M nivolumab és az N, O, P karok [nivolumab és ipilimumab] esetében, ANC >= 1,0 x 10^9/L)
• Transzfúziók és növekedési faktorok megengedettek
• Alanin-transzamináz (alanin-aminotranszferáz [ALT]) =< 2-szerese a normál felső határának (ULN) (az expanziós kohorszban az ismert májkárosodásban szenvedő betegeknél az ALT =<5-szoros ULN-érték lehet); aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < 2 x ULN (az expanziós kohorszban az ismert májelégtelenségben szenvedő betegek AST = < 5 x ULN)
• Alkáli foszfatáz < 4 x ULN
• Összes bilirubin = < 2 x ULN (az expanziós kohorszban Gilbert-szindrómában [örökletes közvetett hiperbilirubinémia] szenvedő betegek, akiknek összbilirubinértéke = < 3 x ULN)
• A vesefunkció kiszámított vagy mért glomeruláris filtrációs rátája (GFR) >= 30 ml/perc. A vesesejtes karcinómában (RCC) szenvedő betegeknél a GFR értéke >= 25 ml/perc
• A páciens a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 4.03-as verziója (NCI-CTCAE v4.03) szerint =< 1 a közelmúltban végzett műtétek, sugárkezelés, kemoterápia, hormonterápia vagy más célzott terápia hatásai miatt, az alopecia kivételével; az ilyen hatások alóli kivételek megengedettek a =< 2. fokozatú laboratóriumi értékekben, amelyek máshol a jelen felvételi kritériumokban szerepelnek
• A várható élettartam legalább 12 hét
• Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert
• A betegeknek tájékoztatáson alapuló beleegyezésüket kell adniuk az egyes résztvevő oldalak szabályai és előírásai szerint
• Negatív szérum terhességi teszt fogamzóképes nőknél a kezelés első adagját követő 7 napon belül, és a fogamzóképes korban lévő betegeknek bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába az adagolást követő 3 hónapon belül vagy azt követően; a fogamzóképes korú nő a menopauza előtti nő, aki képes teherbe esni; ide tartoznak az orális, injekciós vagy mechanikus fogamzásgátlásban részesülő nők; egyedülálló nők és nők, akiknek férfi szexuális partnere vazektomizálva lett, vagy férfi szexuális partnere mechanikus fogamzásgátló eszközt kapott vagy használ
• A B kar (paclitaxel) expanziós csoportjában a betegeknek petefészekrákban, petevezetékben vagy peritonea karcinómában kell szenvedniük.
• A C kar (eribulin) expanziós kohorsz esetén a betegeknek hármas negatív emlőrákban kell szenvedniük (eribulin naiv)
• Az M kar (nivolumab) expanziós fázisához a betegeknek biopsziás betegségben kell szenvedniük
• Az N kar (nivolumab és ipilimumab) esetében a betegeknek metasztatikus vagy nem reszekálható vesesejtes karcinómában (RCC) kell szenvedniük.
• A kar O (nivolumab és ipilimumab) eszkalációjához és kiterjesztéséhez az O-1 kohorszhoz a betegeknek áttétes vagy nem reszekálható melanomában kell szenvedniük.
• A kar O (nivolumab és ipilimumab) expanziós O-2 kohorszához a betegeknek áttétes vagy előrehaladott szolid tumorokkal kell rendelkezniük (nem melanoma, nem vesesejtes karcinóma vagy nem kissejtes tüdőkarcinóma)
• A P kar (nivolumab és ipilimumab) esetében a betegeknek áttétes vagy nem reszekálható nem-kissejtes tüdőkarcinómában (NSCLC) kell rendelkezniük.

Kizárási kritériumok:

• Teljes vagy részleges bélelzáródás bizonyítéka

• Elsődleges központi idegrendszeri (CNS) daganatban vagy központi idegrendszeri tumor érintettségben szenvedő betegek; Áttétes központi idegrendszeri daganatos betegek azonban részt vehetnek ebben a vizsgálatban, ha a beteg:

  • > 4 héttel az előző terápia befejezése után (beleértve a sugárzást és/vagy a műtétet)
  • Klinikailag stabil a központi idegrendszeri daganat tekintetében a vizsgálatba való belépés időpontjában
  • Nem részesül szteroid terápiában a központi idegrendszeri daganatok vagy a központi idegrendszeri daganatok kezelésében
  • nem kap görcsoldó gyógyszereket (amelyeket agyi áttétek miatt indítottak el)
• Teljes parenterális táplálás szükségessége
• Előzetes kezelés az exportint célzó szerrel
• Allergiás a szelinexorra vagy a tervezett kemoterápiára
• Terhesség vagy szoptatás
• Besugárzás (kivéve a tervezett vagy folyamatban lévő palliatív csontsugárzást a mérhető betegség régión kívül) = < 3 héttel a vizsgálati gyógyszer beadási dátuma előtt
• Kemoterápia vagy immunterápia vagy bármely más szisztémás rákellenes terápia = < 3 héttel a vizsgált gyógyszer beadási dátuma előtt; Azok a betegek, akik anti-PD-1 kezelésben részesülnek, és továbbra is ezt a kezelést selinexorral kombinációban kapják (L, M, N, O és P karok), megkezdhetik a selinexor és az anti-PD-1 kombináció kezelését anélkül, hogy kiürülnének a korábbi anti-PD-1 antitest
• A jelenlegi ráktól eltérő invazív rák diagnosztizálása vagy kiújulása 3 éven belül (kivéve a véglegesen kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát)
• Nagy műtét a beleegyezés dátuma előtt négy héten belül
• Instabil kardiovaszkuláris funkció: tünetekkel járó ischaemia (szív eredetű mellkasi fájdalom), vagy nem kontrollált, klinikailag jelentős ingerületvezetési rendellenességek (pl. A kamrai tachycardia antiaritmiás szerek esetén kizárt, és az 1. fokú atrioventricularis [AV] blokk vagy a tünetmentes bal elülső fascicularis blokk [LAFB]/jobb oldali köteg elágazás blokkja [RBBB], vagy a New York Heart Association pangásos szívelégtelensége (CHF) NYHA) osztály >= 3, vagy szívinfarktus (MI) a beleegyezés dátumától számított 3 hónapon belül
• Nem kontrollált aktív fertőzés, amely parenterális antibiotikumokat, vírus- vagy gombaellenes szereket igényel az első adag beadását megelőző egy héten belül; aktív fertőzés egyidejű kezeléssel csak akkor fogadható el, ha a beteg klinikailag stabil
• Jelentősen beteg (a vizsgálatvezető [PI] vagy a kezelőorvos meghatározása szerint) vagy elzáródott a gyomor-bél traktus, vagy ellenőrizetlen hányás vagy hasmenés
• Kezelés egy vizsgált rákellenes vizsgálati gyógyszerrel a vizsgált gyógyszer beadási dátuma előtt 3 héten belül
• Egyidejű terápia jóváhagyott vagy vizsgált rákellenes terápiákkal
• Orvosi, pszichológiai vagy szociális állapotok, amelyek akadályozhatják a beteg részvételét a vizsgálatban vagy a vizsgálati eredmények értékelésében
• Azok a férfiak, akiknek partnere fogamzóképes nő, (pl. biológiailag képes a fogamzásra), és aki nem alkalmaz két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot; nagyon hatékony fogamzásgátlás (pl. férfi óvszer spermiciddel, rekeszizom spermiciddel, méhen belüli eszköz) mindkét nemnek használnia kell a vizsgálat során, és a vizsgálati kezelés befejezése után 3 hónapig folytatni kell; fogamzóképes korú nőknek minősülnek olyan szexuálisan érett nők, akik műtétileg nem sterilek, vagy akik legalább 12 egymást követő hónapig nem voltak természetesen posztmenopauzában (pl. akiknek az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja)
• Az L (pembrolizumab) és M (nivolumab), valamint az N, O, P (nivolumab és ipilimumab) karok esetében, aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedő alanyok esetében; I-es típusú diabetes mellitusban, csak hormonpótlást igénylő hypothyreosisban, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia), illetve olyan állapotok jelentkezhetnek, amelyek külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújulnak.
• Az L karok (pembrolizumab) és M (nivolumab), valamint az N, O, P karok (nivolumab és ipilimumab) esetében krónikus szisztémás szteroid kezelésben (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon-egyenértékben) vagy egyéb immunszuppresszív kezelésben részesülő alanyok esetében 7 napon belül. nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt; inhalációs vagy helyi szteroidok vagy szisztémás kortikoszteroidok használata =< 10 mg megengedett; emellett megengedett a fiziológiás szteroidok hidrokortizonnal történő pótlása
• Az L (pembrolizumab) és M (nivolumab), valamint az N, O, P (nivolumab és ipilimumab) karok esetében egy korábbi 3. vagy 4. fokozatú immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatás (irAE) vagy bármely korábbi immunterápia következtében fellépő okuláris irAE.
• A kar O (nivolumab és ipilimumab) expanziós kohorsz O-2 esetében a betegek nem szenvedhetnek melanomában, RCC-ben vagy NSCLC-ben.