Selinexor z wieloma standardowymi schematami chemioterapii lub immunoterapii w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi nowotworami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie nowotwory złośliwe (z wyłączeniem nowotworów hematologicznych i guzów mózgu) nieleczone lub wcześniej leczone wymagające dalszego leczenia; pacjenci w ramieniu L (pembrolizumab), ramieniu M (niwolumab) i ramionach N, O, P (niwolumab i ipilimumab), którzy mają zatwierdzone przez Agencję ds. niwolumab, ipilimumab lub pembrolizumab pierwszego rzutu, a ci pacjenci mogą nie być wcześniej leczeni, jeśli mają chorobę, w której pembrolizumab lub niwolumab są zatwierdzone przez FDA do leczenia pierwszego rzutu
• We wszystkich ramionach z wyjątkiem ramienia L (pembrolizumab), ramienia M (niwolumab) i ramion N, O, P (niwolumab i ipilimumab) pacjenci musieli przejść wcześniejszą standardową chemioterapię leczącą ich chorobę, która zakończyła się niepowodzeniem; pacjenci muszą być nietolerancyjni lub nie kwalifikować się do jakiegokolwiek zatwierdzonego leczenia potencjalnie leczniczego, niezależnie od linii terapii
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] 1.1)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Pacjent musi dojść do siebie po wcześniejszej poważnej operacji; duża operacja musi być wykonana co najmniej 4 tygodnie przed datą zgody
• Płytki krwi >= 125 x 10^9/l (Dla ramienia L pembrolizumabu, ramienia M niwolumabu i ramion N, O, P [niwolumab i ipilimumab] oraz kohorty ekspansji dla wszystkich ramion, płytki krwi >= 100 x 10^9/l)
• Hemoglobina >= 10 g/dl (dla ramienia L pembrolizumabu, ramienia M niwolumabu i ramion N, O, P [niwolumab i ipilimumab] oraz kohort ekspansji dla wszystkich ramion, hemoglobina >= 9 g/dl)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (Dla ramienia L pembrolizumabu, ramienia M niwolumabu i ramion N, O, P [niwolumab i ipilimumab], ANC >= 1,0 x 10^9/l)
• Dozwolone są transfuzje i czynniki wzrostu
• Transaminaza alaninowa (aminotransferaza alaninowa [AlAT]) =< 2 x górna granica normy (GGN) (w kohorcie ekspansyjnej pacjenci ze stwierdzonym zajęciem wątroby mogą mieć aktywność AlAT = < 5 x GGN); aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2 x GGN (w kohorcie ekspansyjnej pacjenci ze stwierdzonym zajęciem wątroby mogą mieć AspAT =< 5 x GGN)
• Fosfataza alkaliczna < 4 x GGN
• Bilirubina całkowita =< 2 x GGN (w kohorcie ekspansji pacjenci z zespołem Gilberta [dziedziczna hiperbilirubinemia pośrednia], u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić =< 3 x GGN)
• Czynność nerek zdefiniowana jako obliczony lub zmierzony wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 30 ml/min. W przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (RCC) GFR można określić jako >= 25 ml/min
• Pacjent powrócił do stopnia =< 1 według National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) w wyniku niedawnej operacji, radioterapii, chemioterapii, terapii hormonalnej lub innych terapii celowanych, z wyjątkiem łysienia; wyjątkami dla takich efektów są dopuszczalne wartości laboratoryjne =< stopnia 2 określone w innym miejscu w tych kryteriach włączenia
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni
• Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne
• Pacjenci muszą wyrazić świadomą zgodę zgodnie z zasadami i przepisami poszczególnych uczestniczących ośrodków
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy u kobiet w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki leku oraz pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie lub po 3 miesiącach od podania dawki; kobieta w wieku rozrodczym to kobieta w wieku przedmenopauzalnym zdolna do zajścia w ciążę; obejmuje to kobiety stosujące antykoncepcję doustną, w formie iniekcji lub mechaniczną; kobiety, które są samotne oraz kobiety, których partnerzy seksualni zostali poddani wazektomii lub których partnerzy seksualni otrzymali lub stosują mechaniczne środki antykoncepcyjne
• W kohorcie ekspansji ramienia B (paklitaksel) pacjenci muszą mieć raka jajnika, raka jajowodu lub raka otrzewnej
• W kohorcie ekspansji ramienia C (erybulina) pacjenci muszą mieć potrójnie ujemnego raka piersi (nieleczeni erybuliną)
• W fazie ekspansji ramienia M (niwolumab) pacjenci muszą mieć chorobę dającą się poddać biopsji
• W przypadku ramienia N (niwolumab i ipilimumab) pacjenci muszą mieć przerzutowego lub nieoperacyjnego raka nerkowokomórkowego (RCC)
• W przypadku eskalacji i ekspansji ramienia O (niwolumab i ipilimumab) kohorta O-1, pacjenci muszą mieć czerniaka z przerzutami lub nieoperacyjnego
• W rozszerzonej kohorcie O-2 ramienia O (niwolumab i ipilimumab) pacjenci muszą mieć przerzutowe lub zaawansowane guzy lite (nieczerniak, rak nienerkowokomórkowy lub niedrobnokomórkowy rak płuca)
• W przypadku ramienia P (niwolumab i ipilimumab) pacjenci muszą mieć niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) z przerzutami lub nieoperacyjny

Kryteria wyłączenia:

• Dowód na całkowitą lub częściową niedrożność jelit

• Pacjenci z pierwotnym guzem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub z zajęciem guza OUN; jednak pacjenci z przerzutowymi guzami OUN mogą uczestniczyć w tym badaniu, jeśli pacjent:

  • > 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji)
  • Klinicznie stabilny w odniesieniu do guza OUN w momencie włączenia do badania
  • Nieotrzymywanie sterydoterapii w leczeniu guza OUN lub zajęcie guza OUN
  • Nieotrzymywanie leków przeciwdrgawkowych (które rozpoczęto z powodu przerzutów do mózgu)
• Konieczność całkowitego żywienia pozajelitowego
• Wcześniejsze leczenie środkiem ukierunkowanym na eksportynę
• Uczulenie na selinexor lub jakąkolwiek chemioterapię, którą zamierzasz otrzymać
• Ciąża lub laktacja
• Radioterapia (z wyjątkiem planowanej lub trwającej paliatywnej radioterapii kości poza obszarem mierzalnej choroby) =< 3 tygodnie przed datą podania badanego leku
• Chemioterapia lub immunoterapia lub jakakolwiek inna ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa =< 3 tygodnie przed datą podania badanego leku; pacjenci otrzymujący leczenie anty-PD-1 i kontynuujący to leczenie w skojarzeniu z selineksorem (Ramiona L, M, N, O i P), mogą rozpocząć leczenie skojarzone selineksorem i anty-PD-1 bez wypłukiwania wcześniejszego przeciwciało anty-PD-1
• Rozpoznanie lub nawrót raka inwazyjnego innego niż obecny nowotwór w ciągu 3 lat (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, który został ostatecznie wyleczony)
• Duża operacja w ciągu czterech tygodni przed datą zgody
• Niestabilna czynność układu krążenia: objawowe niedokrwienie (ból w klatce piersiowej pochodzenia sercowego) lub niekontrolowane klinicznie istotne zaburzenia przewodzenia (np. częstoskurcz komorowy na lekach przeciwarytmicznych są wykluczone, a blok przedsionkowo-komorowy [AV] pierwszego stopnia lub bezobjawowy blok lewej przedniej wiązki [LAFB]/blok prawej odnogi pęczka Hisa [RBBB] nie są wykluczone) lub zastoinowa niewydolność serca (CHF) według New York Heart Association ( NYHA) >= 3 lub zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 3 miesięcy od daty zgody
• Niekontrolowana aktywna infekcja wymagająca podania pozajelitowego antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu tygodnia przed podaniem pierwszej dawki; aktywne zakażenie przy równoczesnym leczeniu jest dopuszczalne tylko wtedy, gdy pacjent jest klinicznie stabilny
• Poważna choroba (określona przez głównego badacza [PI] lub lekarza prowadzącego) lub niedrożność przewodu pokarmowego lub niekontrolowane wymioty lub biegunka
• Leczenie badanym lekiem przeciwnowotworowym w ciągu 3 tygodni przed datą podania badanego leku
• Jednoczesna terapia z zatwierdzonymi lub badanymi lekami przeciwnowotworowymi
• Warunki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania
• Mężczyźni, których partnerką jest kobieta w wieku rozrodczym (tj. biologicznie zdolna do poczęcia) i która nie stosuje dwóch form wysoce skutecznej antykoncepcji; wysoce skuteczna antykoncepcja (np. prezerwatywa męska ze środkiem plemnikobójczym, diafragma ze środkiem plemnikobójczym, wkładka wewnątrzmaciczna) muszą być stosowane przez obie płcie podczas badania i muszą być kontynuowane przez 3 miesiące po zakończeniu badanego leczenia; kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie są sterylne po zabiegach chirurgicznych lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (np. które miesiączkowały kiedykolwiek w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy)
• Dla Ramiona L (pembrolizumab) i M (niwolumab) oraz Ramiona N, O, P (niwolumab i ipilimumab), pacjentów z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną; osoby z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.
• Dla Ramiona L (pembrolizumab) i M (niwolumab) oraz Ramiona N, O, P (niwolumab i ipilimumab), pacjenci otrzymujący przewlekłą systemową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę ekwiwalentu prednizonu) lub inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku; dozwolone jest stosowanie wziewnych lub miejscowych steroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów =< 10 mg; dodatkowo dopuszczalna jest fizjologiczna wymiana steroidów na hydrokortyzon
• Dla ramion L (pembrolizumab) i M (niwolumab) oraz ramion N, O, P (niwolumab i ipilimumab), wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia 3 lub 4 (irAE) w wywiadzie lub irAE dowolnego stopnia w oku z wcześniejszej immunoterapii
• W rozszerzonej kohorcie O-2 ramienia O (niwolumab i ipilimumab) pacjenci nie mogą mieć czerniaka, RCC ani NSCLC