Selinexor con múltiples regímenes estándar de quimioterapia o inmunoterapia en el tratamiento de pacientes con neoplasias malignas avanzadas

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener neoplasias malignas confirmadas histológica o citológicamente (sin incluir neoplasias malignas hematológicas y tumores cerebrales) no tratadas o tratadas previamente que requieran tratamiento adicional; los pacientes en el Grupo L (pembrolizumab), Grupo M (nivolumab) y Grupos N, O, P (nivolumab e ipilimumab) que tienen indicaciones aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) para nivolumab, ipilimumab y pembrolizumab no tienen que fallar nivolumab, ipilimumab o pembrolizumab de primera línea, y estos pacientes pueden no haber recibido tratamiento previo si tienen una enfermedad en la que pembrolizumab o nivolumab están aprobados por la FDA para el entorno de primera línea
• Para todos los brazos, excepto el brazo L (pembrolizumab), el brazo M (nivolumab) y los brazos N, O, P (nivolumab e ipilimumab), los pacientes deben haber fracasado con la quimioterapia curativa estándar previa para su enfermedad; los sujetos deben haber fallado, ser intolerantes o no ser elegibles para cualquier tratamiento potencialmente curativo aprobado, independientemente de la línea de terapia
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible (Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST] 1.1)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• El paciente debe estar recuperado de una cirugía mayor previa; la cirugía mayor debe realizarse al menos 4 semanas antes de la fecha de consentimiento
• Plaquetas >= 125 x 10^9/L (para el brazo L pembrolizumab, brazo M nivolumab y brazos N, O, P [nivolumab e ipilimumab] y cohortes de expansión para todos los brazos, plaquetas >= 100 x 10^9/L)
• Hemoglobina >= 10 g/dL (para el brazo L pembrolizumab, brazo M nivolumab y brazos N, O, P [nivolumab e ipilimumab] y cohortes de expansión para todos los brazos, hemoglobina >= 9 g/dL)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L (para el brazo L pembrolizumab, brazo M nivolumab y brazos N, O, P [nivolumab e ipilimumab], ANC >= 1,0 x 10^9/L)
• Se permiten transfusiones y factores de crecimiento.
• alanina transaminasa (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 2 x límite superior normal (ULN) (en la cohorte de expansión, los pacientes con compromiso hepático conocido pueden tener ALT = < 5 x ULN); aspartato aminotransferasa (AST) = < 2 x ULN (en la cohorte de expansión, los pacientes con compromiso hepático conocido pueden tener AST = < 5 x ULN)
• Fosfatasa alcalina < 4 x LSN
• Bilirrubina total =< 2 x ULN (en la cohorte de expansión, pacientes con síndrome de Gilbert [hiperbilirrubinemia indirecta hereditaria] que deben tener una bilirrubina total de =< 3 x ULN)
• Función renal definida como una tasa de filtración glomerular (TFG) calculada o medida >= 30 ml/min. Para pacientes con carcinoma de células renales (RCC), la TFG puede definirse como >= 25 ml/min
• El paciente se ha recuperado hasta el grado =< 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) de los efectos de una cirugía reciente, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal u otras terapias dirigidas, con excepción de la alopecia; las excepciones para tales efectos son valores de laboratorio permitidos de =< grado 2 especificados en otra parte de estos criterios de inclusión
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Los pacientes deben dar su consentimiento informado de acuerdo con las reglas y regulaciones de los sitios participantes individuales.
• Prueba de embarazo en suero negativa en mujeres en edad fértil dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de tratamiento y las pacientes en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante/después de 3 meses posteriores a la dosis; una mujer en edad fértil se define como una mujer premenopáusica capaz de quedar embarazada; esto incluye mujeres que toman anticonceptivos orales, inyectables o mecánicos; mujeres solteras y mujeres cuyas parejas sexuales masculinas han sido vasectomizadas o cuyas parejas sexuales masculinas han recibido o están utilizando dispositivos anticonceptivos mecánicos
• Para la cohorte de expansión del Brazo B (paclitaxel), los pacientes deben tener carcinoma de ovario, carcinoma de trompas de Falopio o carcinoma peritoneal
• Para la cohorte de expansión del Brazo C (eribulina), los pacientes deben tener cáncer de mama triple negativo (sin experiencia previa con eribulina)
• Para la fase de expansión del Brazo M (nivolumab), los pacientes deben tener enfermedad biopsiable
• Para el Grupo N (nivolumab e ipilimumab), los pacientes deben tener carcinoma de células renales (RCC) metastásico o no resecable.
• Para la Cohorte O-1 de escalada y expansión del Grupo O (nivolumab e ipilimumab), los pacientes deben tener melanoma metastásico o no resecable
• Para la Cohorte O-2 de expansión del Grupo O (nivolumab e ipilimumab), los pacientes deben tener tumores sólidos metastásicos o avanzados (no melanoma, carcinoma de células no renales o carcinoma de pulmón de células no pequeñas)
• Para el Grupo P (nivolumab e ipilimumab), los pacientes deben tener carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico o irresecable.

Criterio de exclusión:

• Evidencia de obstrucción intestinal completa o parcial

• Pacientes con tumor primario del sistema nervioso central (SNC) o afectación tumoral del SNC; sin embargo, los pacientes con tumores metastásicos del SNC pueden participar en este estudio si el paciente:

  • > 4 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluyendo radiación y/o cirugía)
  • Clínicamente estable con respecto al tumor del SNC en el momento del ingreso al estudio
  • No recibir terapia con esteroides para tratar el tumor del SNC o la afectación del tumor del SNC
  • No recibir medicamentos anticonvulsivos (que se iniciaron para metástasis cerebrales)
• Necesidad de nutrición parenteral total
• Trato previo con un agente destinado a la exportación
• Alérgico al selinexor o a cualquiera de los tratamientos de quimioterapia que pretenda recibir
• Embarazo o lactancia
• Radiación (excepto radiación paliativa planificada o en curso al hueso fuera de la región de enfermedad medible) = < 3 semanas antes de la fecha de administración del fármaco del estudio
• Quimioterapia, inmunoterapia o cualquier otra terapia sistémica contra el cáncer = < 3 semanas antes de la fecha de administración del fármaco del estudio; Los pacientes que reciben tratamiento anti-PD-1 y continúan recibiendo este tratamiento en combinación con selinexor (Brazos L, M, N, O y P), pueden comenzar a recibir la combinación de selinexor y anti-PD-1 sin eliminar el tratamiento anterior. anticuerpo anti-PD-1
• Diagnóstico o recurrencia de cáncer invasivo que no sea el cáncer actual dentro de los 3 años (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel que haya sido tratado definitivamente)
• Cirugía mayor dentro de las cuatro semanas anteriores a la fecha del consentimiento
• Función cardiovascular inestable: isquemia sintomática (dolor torácico de origen cardíaco) o anomalías de la conducción clínicamente significativas no controladas (p. taquicardia ventricular con antiarrítmicos y no se excluirán el bloqueo auriculoventricular [AV] de primer grado o el bloqueo fascicular anterior izquierdo [LAFB]/bloqueo de rama derecha [BRD] asintomático) o la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de la New York Heart Association ( NYHA) clase >= 3, o infarto de miocardio (MI) dentro de los 3 meses posteriores a la fecha de consentimiento
• Infección activa no controlada que requiere antibióticos parenterales, antivirales o antifúngicos dentro de una semana antes de la primera dosis; la infección activa con tratamiento concurrente es aceptable solo si el paciente está clínicamente estable
• Significativamente enfermo (según lo determinado por el investigador principal [PI] o el médico tratante) o tracto gastrointestinal obstruido o vómitos o diarrea no controlados
• Tratamiento con un fármaco del estudio contra el cáncer en investigación dentro de las 3 semanas anteriores a la fecha de administración del fármaco del estudio
• Terapia concurrente con terapias contra el cáncer aprobadas o en investigación
• Condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio
• Hombres cuya pareja es una mujer en edad fértil (es decir, biológicamente capaz de concebir), y que no está empleando dos formas de anticoncepción altamente efectivas; anticoncepción muy eficaz (p. condón masculino con espermicida, diafragma con espermicida, dispositivo intrauterino) deben ser utilizados por ambos sexos durante el estudio y deben continuar durante los 3 meses posteriores al final del tratamiento del estudio; Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres sexualmente maduras que no son estériles quirúrgicamente o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (p. ej., que han tenido la menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores)
• Para los Brazos L (pembrolizumab) y M (nivolumab), y los Brazos N, O, P (nivolumab e ipilimumab), sujetos con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada; Se permite la inscripción de sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Para los Brazos L (pembrolizumab) y M (nivolumab), y los Brazos N, O, P (nivolumab e ipilimumab), sujetos que reciben terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que exceden los 10 mg diarios del equivalente de prednisona) u otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; se permite el uso de esteroides inhalados o tópicos o corticosteroides sistémicos = < 10 mg; además, se permite el reemplazo de esteroides fisiológicos con hidrocortisona
• Para los brazos L (pembrolizumab) y M (nivolumab), y los brazos N, O, P (nivolumab e ipilimumab), antecedentes de un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de grado 3 o 4 o irAE ocular de cualquier grado de inmunoterapia previa
• Para la expansión del Grupo O (nivolumab e ipilimumab) de la Cohorte O-2, los pacientes no deben tener melanoma, RCC o NSCLC