Selinexor avec plusieurs schémas standard de chimiothérapie ou d'immunothérapie dans le traitement des patients atteints de tumeurs malignes avancées

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir des tumeurs malignes histologiquement ou cytologiquement confirmées (à l'exclusion des hémopathies malignes et des tumeurs cérébrales) non traitées ou précédemment traitées nécessitant un traitement supplémentaire ; les patients du bras L (pembrolizumab), du bras M (nivolumab) et des bras N, O, P (nivolumab et ipilimumab) qui ont des indications approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) pour nivolumab, ipilimumab et pembrolizumab ne doivent pas échouer nivolumab, ipilimumab ou pembrolizumab de première ligne, et ces patients peuvent être naïfs de traitement s'ils ont une maladie où pembrolizumab ou nivolumab sont approuvés par la FDA pour le traitement de première ligne
• Pour tous les bras, à l'exception du bras L (pembrolizumab), du bras M (nivolumab) et des bras N, O, P (nivolumab et ipilimumab), les patients doivent avoir échoué à une chimiothérapie curative standard antérieure pour leur maladie ; les sujets doivent avoir échoué, être intolérants ou inéligibles à tout traitement approuvé potentiellement curatif, quelle que soit la ligne de traitement
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable (Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST] 1.1)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Le patient doit être rétabli d'une intervention chirurgicale majeure antérieure ; la chirurgie majeure doit être effectuée au moins 4 semaines avant la date de consentement
• Plaquettes >= 125 x 10^9/L (Pour le bras L pembrolizumab, le bras M nivolumab et les bras N, O, P [nivolumab et ipilimumab] et les cohortes d'expansion pour tous les bras, plaquettes >= 100 x 10^9/L)
• Hémoglobine >= 10 g/dL (Pour le bras L pembrolizumab, le bras M nivolumab et les bras N, O, P [nivolumab et ipilimumab] et les cohortes d'expansion pour tous les bras, hémoglobine >= 9 g/dL)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (pour le bras L pembrolizumab, le bras M nivolumab et les bras N, O, P [nivolumab et ipilimumab], ANC >= 1,0 x 10^9/L)
• Les transfusions et les facteurs de croissance sont autorisés
• Alanine transaminase (alanine aminotransférase [ALT]) =< 2 x limite normale supérieure (LSN) (dans la cohorte d'expansion, les patients présentant une atteinte hépatique connue peuvent avoir ALT = < 5 x LSN) ; aspartate aminotransférase (AST) = < 2 x LSN (dans la cohorte d'expansion, les patients présentant une atteinte hépatique connue peuvent avoir AST = < 5 x LSN)
• Phosphatase alcaline < 4 x LSN
• Bilirubine totale = < 2 x LSN (dans la cohorte d'expansion, les patients atteints du syndrome de Gilbert [hyperbilirubinémie indirecte héréditaire] qui doivent avoir une bilirubine totale = < 3 x LSN)
• Fonction rénale définie comme un débit de filtration glomérulaire (DFG) calculé ou mesuré >= 30 mL/min. Pour les patients atteints d'un carcinome à cellules rénales (RCC), le DFG peut être défini comme >= 25 mL/min
• Le patient s'est rétabli à un grade = < 1 selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables, version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) des effets d'une intervention chirurgicale récente, d'une radiothérapie, d'une chimiothérapie, d'une hormonothérapie ou d'autres thérapies ciblées, à l'exception de l'alopécie; les exceptions pour de tels effets sont des valeurs de laboratoire autorisées de =< grade 2 spécifiées ailleurs dans ces critères d'inclusion
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Les patients doivent donner leur consentement éclairé conformément aux règles et réglementations des sites participants individuels
• Test de grossesse sérique négatif chez les femmes en âge de procréer dans les 7 jours suivant la première dose de traitement et les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant/après 3 mois après l'administration ; une femme en âge de procréer est définie comme une femme préménopausée capable de devenir enceinte ; cela inclut les femmes sous contraception orale, injectable ou mécanique ; les femmes célibataires et les femmes dont les partenaires sexuels masculins ont subi une vasectomie ou dont les partenaires sexuels masculins ont reçu ou utilisent des dispositifs contraceptifs mécaniques
• Pour la cohorte d'expansion du bras B (paclitaxel), les patientes doivent avoir un carcinome de l'ovaire, des trompes de Fallope ou un carcinome du péritoine
• Pour la cohorte d'expansion du bras C (éribuline), les patientes doivent avoir un cancer du sein triple négatif (naïves à l'éribuline)
• Pour la phase d'expansion du bras M (nivolumab), les patients doivent avoir une maladie biopsiable
• Pour le bras N (nivolumab et ipilimumab), les patients doivent avoir un carcinome à cellules rénales (RCC) métastatique ou non résécable
• Pour l'escalade et l'expansion du bras O (nivolumab et ipilimumab) Cohorte O-1, les patients doivent avoir un mélanome métastatique ou non résécable
• Pour la cohorte d'expansion du bras O (nivolumab et ipilimumab) O-2, les patients doivent avoir des tumeurs solides métastatiques ou avancées (non mélanome, carcinome non rénal ou carcinome pulmonaire non non à petites cellules)
• Pour le bras P (nivolumab et ipilimumab), les patients doivent avoir un carcinome pulmonaire non à petites cellules (CBNPC) métastatique ou non résécable

Critère d'exclusion:

• Preuve d'occlusion intestinale complète ou partielle

• Patients atteints d'une tumeur primaire du système nerveux central (SNC) ou d'une atteinte tumorale du SNC ; cependant, les patients atteints de tumeurs métastatiques du SNC peuvent participer à cette étude si le patient est :

  • > 4 semaines à compter de la fin du traitement antérieur (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie)
  • Cliniquement stable par rapport à la tumeur du SNC au moment de l'entrée dans l'étude
  • Ne pas recevoir de corticothérapie dans le traitement d'une tumeur du SNC ou d'une atteinte tumorale du SNC
  • Ne pas recevoir de médicaments anticonvulsifs (qui ont été commencés pour des métastases cérébrales)
• Besoin de nutrition parentérale totale
• Traitement préalable avec un agent ciblant l'export
• Allergique au selinexor ou à l'une des chimiothérapies destinées à recevoir
• Grossesse ou allaitement
• Radiothérapie (à l'exception de la radiothérapie palliative planifiée ou en cours sur les os en dehors de la région de la maladie mesurable) = < 3 semaines avant la date d'administration du médicament à l'étude
• Chimiothérapie, ou immunothérapie ou tout autre traitement anticancéreux systémique = < 3 semaines avant la date d'administration du médicament à l'étude ; les patients recevant un traitement anti-PD-1, et continuant à recevoir ce traitement en association avec le selinexor (bras L, M, N, O et P), peuvent commencer à recevoir l'association selinexor et anti-PD-1 sans lavage du traitement précédent anticorps anti-PD-1
• Diagnostic ou récidive de cancer invasif autre que le cancer actuel dans les 3 ans (sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau définitivement traité)
• Chirurgie majeure dans les quatre semaines précédant la date de consentement
• Fonction cardiovasculaire instable : ischémie symptomatique (douleur thoracique d'origine cardiaque) ou anomalies de conduction cliniquement significatives non contrôlées (par ex. la tachycardie ventriculaire sous antiarythmiques est exclue et le bloc auriculo-ventriculaire [AV] du 1er degré ou le bloc fasciculaire antérieur gauche asymptomatique [LAFB]/bloc de branche droit [RBBB] ne seront pas exclus), ou l'insuffisance cardiaque congestive (CHF) de la New York Heart Association ( NYHA) classe >= 3, ou infarctus du myocarde (IM) dans les 3 mois suivant la date de consentement
• Infection active non contrôlée nécessitant des antibiotiques parentéraux, des antiviraux ou des antifongiques dans la semaine précédant la première dose ; une infection active avec un traitement concomitant n'est acceptable que si le patient est cliniquement stable
• Significativement malade (tel que déterminé par l'investigateur principal [IP] ou le médecin traitant) ou tractus gastro-intestinal obstrué ou vomissements ou diarrhée incontrôlés
• Traitement avec un médicament anticancéreux expérimental à l'étude dans les 3 semaines précédant la date d'administration du médicament à l'étude
• Thérapie concomitante avec des agents thérapeutiques anticancéreux approuvés ou expérimentaux
• Conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
• Hommes dont la partenaire est une femme en âge de procréer (c.-à-d. biologiquement capable de concevoir), et qui n'utilise pas deux formes de contraception très efficaces ; contraception très efficace (par ex. préservatif masculin avec spermicide, diaphragme avec spermicide, dispositif intra-utérin) doit être utilisé par les deux sexes pendant l'étude et doit être poursuivi pendant 3 mois après la fin du traitement de l'étude ; les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes sexuellement matures qui ne sont pas chirurgicalement stériles ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (par exemple, qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents)
• Pour les bras L (pembrolizumab) et M (nivolumab), et les bras N, O, P (nivolumab et ipilimumab), les sujets ayant une maladie auto-immune active, connue ou suspectée ; les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire
• Pour les bras L (pembrolizumab) et M (nivolumab) et les bras N, O, P (nivolumab et ipilimumab), les sujets recevant une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou une autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 ans jours avant la première dose du traitement à l'étude ; l'utilisation de stéroïdes inhalés ou topiques ou de corticostéroïdes systémiques =< 10 mg est autorisée ; en outre, le remplacement physiologique des stéroïdes par de l'hydrocortisone est autorisé
• Pour les bras L (pembrolizumab) et M (nivolumab), et les bras N, O, P (nivolumab et ipilimumab), antécédent d'événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) de grade 3 ou 4 ou EI oculaire de tout grade d'une immunothérapie antérieure
• Pour la cohorte d'extension du bras O (nivolumab et ipilimumab) O-2, les patients ne doivent pas avoir de mélanome, RCC ou NSCLC