Selinexor con più regimi standard di chemioterapia o immunoterapia nel trattamento di pazienti con tumori maligni avanzati

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere neoplasie maligne confermate istologicamente o citologicamente (escluse le neoplasie ematologiche e i tumori cerebrali) non trattate o trattate in precedenza che richiedono ulteriore trattamento; i pazienti nel braccio L (pembrolizumab), nel braccio M (nivolumab) e nei bracci N, O, P (nivolumab e ipilimumab) che hanno indicazioni approvate dalla Food and Drug Administration (FDA) per nivolumab, ipilimumab e pembrolizumab non devono fallire nivolumab, ipilimumab o pembrolizumab di prima linea e questi pazienti possono essere naïve al trattamento se hanno una malattia in cui pembrolizumab o nivolumab sono approvati dalla FDA per l'impostazione di prima linea
• Per tutti i bracci ad eccezione del braccio L (pembrolizumab), del braccio M (nivolumab) e dei bracci N, O, P (nivolumab e ipilimumab) i pazienti devono aver fallito una precedente chemioterapia curativa standard per la loro malattia; i soggetti devono aver fallito, essere intolleranti o non essere idonei per qualsiasi trattamento approvato potenzialmente curativo, indipendentemente dalla linea di terapia
• I pazienti devono avere una malattia misurabile (criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] 1.1)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• Il paziente deve essere guarito da un precedente intervento chirurgico importante; l'intervento chirurgico maggiore deve essere eseguito almeno 4 settimane prima della data del consenso
• Piastrine >= 125 x 10^9/L (per braccio L pembrolizumab, braccio M nivolumab e bracci N, O, P [nivolumab e ipilimumab] e coorti di espansione per tutti i bracci, piastrine >= 100 x 10^9/L)
• Emoglobina >= 10 g/dL (per braccio L pembrolizumab, braccio M nivolumab e bracci N, O, P [nivolumab e ipilimumab] e coorti di espansione per tutti i bracci, emoglobina >= 9 g/dL)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (per Arm L pembrolizumab, Arm M nivolumab e Arms N, O, P [nivolumab e ipilimumab], ANC >= 1,0 x 10^9/L)
• Sono consentite trasfusioni e fattori di crescita
• Alanina transaminasi (alanina aminotransferasi [ALT]) = < 2 x limite superiore normale (ULN) (nella coorte di espansione, i pazienti con coinvolgimento epatico noto possono avere ALT = < 5 x ULN); aspartato aminotransferasi (AST) =< 2 x ULN (nella coorte di espansione, i pazienti con interessamento epatico noto possono avere AST =< 5 x ULN)
• Fosfatasi alcalina < 4 x ULN
• Bilirubina totale =< 2 x ULN (nella coorte di espansione, pazienti con sindrome di Gilbert [iperbilirubinemia indiretta ereditaria] che devono avere una bilirubina totale di =< 3 x ULN)
• Funzione renale definita come velocità di filtrazione glomerulare (VFG) calcolata o misurata >= 30 mL/min. Per i pazienti con carcinoma a cellule renali (RCC), il GFR può essere definito come >= 25 mL/min
• Il paziente è guarito al grado = < 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) dagli effetti di recenti interventi chirurgici, radioterapia, chemioterapia, terapia ormonale o altre terapie mirate, ad eccezione dell'alopecia; le eccezioni per tali effetti sono valori di laboratorio consentiti di =< grado 2 specificati altrove in questi criteri di inclusione
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• I pazienti devono dare il consenso informato secondo le regole e i regolamenti dei singoli siti partecipanti
• Test di gravidanza su siero negativo nelle donne in età fertile entro 7 giorni dalla prima dose di trattamento e le pazienti in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante/dopo 3 mesi dopo la dose; una donna in età fertile è definita come una donna in premenopausa in grado di rimanere incinta; questo include donne sotto contraccezione orale, iniettabile o meccanica; donne single e donne i cui partner sessuali maschili sono stati vasectomizzati o i cui partner sessuali maschili hanno ricevuto o utilizzano dispositivi contraccettivi meccanici
• Per la coorte di espansione del braccio B (paclitaxel), le pazienti devono avere carcinoma ovarico, tube di Falloppio o carcinoma peritoneale
• Per la coorte di espansione del braccio C (eribulina), le pazienti devono avere un carcinoma mammario triplo negativo (naive all'eribulina)
• Per la fase di espansione del braccio M (nivolumab), i pazienti devono avere una malattia biopsiabile
• Per il braccio N (nivolumab e ipilimumab), i pazienti devono avere un carcinoma a cellule renali (RCC) metastatico o non resecabile
• Per la coorte O-1 di escalation ed espansione del braccio O (nivolumab e ipilimumab), i pazienti devono avere melanoma metastatico o non resecabile
• Per l'espansione della coorte O-2 del braccio O (nivolumab e ipilimumab), i pazienti devono avere tumori solidi metastatici o avanzati (non melanoma, carcinoma a cellule non renali o carcinoma polmonare non a piccole cellule)
• Per il braccio P (nivolumab e ipilimumab), i pazienti devono avere carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico o non resecabile (NSCLC)

Criteri di esclusione:

• Evidenza di ostruzione intestinale completa o parziale

• Pazienti con tumore primario del sistema nervoso centrale (SNC) o coinvolgimento tumorale del SNC; tuttavia, i pazienti con tumori del SNC metastatici possono partecipare a questo studio se il paziente è:

  • > 4 settimane dal completamento della terapia precedente (comprese radiazioni e/o interventi chirurgici)
  • Clinicamente stabile rispetto al tumore del SNC al momento dell'ingresso nello studio
  • Non ricevere terapia steroidea nel trattamento del tumore del SNC o del coinvolgimento del tumore del SNC
  • Non ricevere farmaci anti-convulsivi (iniziati per metastasi cerebrali)
• Necessità di nutrizione parenterale totale
• Previo trattamento con un agente mirato all'esportazione
• Allergia al selinexor o a qualsiasi chemioterapia destinata a ricevere
• Gravidanza o allattamento
• Radiazioni (eccetto radiazioni palliative pianificate o in corso all'osso al di fuori della regione della malattia misurabile) =< 3 settimane prima della data di somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Chemioterapia, immunoterapia o qualsiasi altra terapia antitumorale sistemica = < 3 settimane prima della data di somministrazione del farmaco in studio; i pazienti che ricevono un trattamento anti-PD-1 e continuano a ricevere questo trattamento in combinazione con selinexor (bracci L, M, N, O e P), possono iniziare a ricevere la combinazione selinexor e anti-PD-1 senza interruzione del trattamento precedente anticorpo anti-PD-1
• Diagnosi o recidiva di cancro invasivo diverso dal cancro attuale entro 3 anni (eccetto carcinoma a cellule basali o squamose della pelle che è stato trattato definitivamente)
• Intervento chirurgico maggiore entro quattro settimane prima della data del consenso
• Funzione cardiovascolare instabile: ischemia sintomatica (dolore toracico di origine cardiaca) o anomalie della conduzione clinicamente significative non controllate (ad es. tachicardia ventricolare con antiaritmici e blocco atrioventricolare [AV] di 1° grado o blocco fascicolare anteriore sinistro asintomatico [LAFB]/blocco di branca destra [RBBB] non saranno esclusi), o insufficienza cardiaca congestizia (CHF) della New York Heart Association ( NYHA) >= 3, o infarto del miocardio (MI) entro 3 mesi dalla data del consenso
• Infezione attiva incontrollata che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antimicotici entro una settimana prima della prima dose; l'infezione attiva con trattamento concomitante è accettabile solo se il paziente è clinicamente stabile
• Malattia significativa (come determinato dal ricercatore principale [PI] o dal medico curante) o tratto gastrointestinale ostruito o vomito o diarrea incontrollata
• Trattamento con un farmaco in studio antitumorale sperimentale entro 3 settimane prima della data di somministrazione del farmaco in studio
• Terapia concomitante con terapie antitumorali approvate o sperimentali
• Condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio
• Uomini il cui partner è una donna in età fertile (es. biologicamente in grado di concepire), e che non utilizza due forme di contraccezione altamente efficaci; contraccezione altamente efficace (ad es. preservativo maschile con spermicida, diaframma con spermicida, dispositivo intrauterino) devono essere utilizzati da entrambi i sessi durante lo studio e devono essere continuati per 3 mesi dopo la fine del trattamento in studio; le donne in età fertile sono definite come donne sessualmente mature che non sono chirurgicamente sterili o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ad esempio, che hanno avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi)
• Per i bracci L (pembrolizumab) e M (nivolumab) e i bracci N, O, P (nivolumab e ipilimumab), soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta; soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiedono solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno sono ammessi all'arruolamento
• Per i bracci L (pembrolizumab) e M (nivolumab) e i bracci N, O, P (nivolumab e ipilimumab), soggetti sottoposti a terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio; è consentito l'uso di steroidi per via inalatoria o topica o di corticosteroidi sistemici =< 10 mg; inoltre, è consentita la sostituzione fisiologica degli steroidi con idrocortisone
• Per i bracci L (pembrolizumab) e M (nivolumab) e i bracci N, O, P (nivolumab e ipilimumab), anamnesi di un precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado 3 o 4 o di qualsiasi grado di irAE oculare da precedente immunoterapia
• Per l'espansione della coorte O-2 del braccio O (nivolumab e ipilimumab), i pazienti non devono avere melanoma, RCC o NSCLC