Selinexor med flera standardkemoterapi- eller immunterapiregimer vid behandling av patienter med avancerade maligniteter

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftade maligna neoplasmer (ej inklusive hematologiska maligniteter och hjärntumörer) obehandlade eller tidigare behandlade som kräver ytterligare behandling; patienter i arm L (pembrolizumab), arm M (nivolumab) och armar N, O, P (nivolumab och ipilimumab) som har Food and Drug Administration (FDA)-godkända indikationer för nivolumab, ipilimumab och pembrolizumab behöver inte misslyckas första linjen nivolumab, ipilimumab eller pembrolizumab, och dessa patienter kan vara behandlingsnaiva om de har en sjukdom där pembrolizumab eller nivolumab är FDA-godkända för första linjen.
• För alla armar utom arm L (pembrolizumab), arm M (nivolumab) och armar N, O, P (nivolumab och ipilimumab) måste patienter ha misslyckats med tidigare standardkurativ kemoterapi för sin sjukdom; försökspersoner måste ha misslyckats, vara intoleranta mot eller inte vara berättigade till någon potentiellt botande godkänd behandling, oavsett terapilinje
• Patienter måste ha mätbar sjukdom (responsutvärderingskriterier i solida tumörer [RECIST] 1.1)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1
• Patienten måste vara återställd från en tidigare större operation; den större operationen måste utföras minst 4 veckor före samtyckesdatum
• Trombocyter >= 125 x 10^9/L (för arm L pembrolizumab, arm M nivolumab och armar N, O, P [nivolumab och ipilimumab] och expansionskohorter för alla armar, blodplättar >= 100 x 10^9/L)
• Hemoglobin >= 10 g/dL (för arm L pembrolizumab, arm M nivolumab och armar N, O, P [nivolumab och ipilimumab] och expansionskohorter för alla armar, hemoglobin >= 9 g/dL)
• Absolut antal neutrofiler (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (för arm L pembrolizumab, arm M nivolumab och armar N, O, P [nivolumab och ipilimumab], ANC >= 1,0 x 10^9/L)
• Transfusioner och tillväxtfaktorer är tillåtna
• Alanintransaminas (alaninaminotransferas [ALT]) =< 2 x övre normalgräns (ULN) (i expansionskohorten kan patienter med känd leverpåverkan ha ALAT =< 5 x ULN); aspartataminotransferas (ASAT) =< 2 x ULN (i expansionskohorten kan patienter med känd leverpåverkan ha ASAT =< 5 x ULN)
• Alkaliskt fosfatas < 4 x ULN
• Totalt bilirubin =< 2 x ULN (i expansionskohorten, patienter med Gilberts syndrom [ärftlig indirekt hyperbilirubinemi] som måste ha ett totalt bilirubin på =< 3 x ULN)
• Njurfunktion definierad som en beräknad eller uppmätt glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 30 ml/min. För patienter med njurcellscancer (RCC) kan GFR definieras som >= 25 ml/min
• Patienten har återhämtat sig till grad =< 1 av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) från effekterna av nyligen genomförd operation, strålbehandling, kemoterapi, hormonbehandling eller andra riktade terapier, med undantag för alopeci; undantagen för sådana effekter är tillåtna labbvärden på =< grad 2 som anges på annat ställe i dessa inklusionskriterier
• Förväntad livslängd på minst 12 veckor
• Kan svälja och behålla oral medicin
• Patienter måste ge informerat samtycke enligt reglerna och föreskrifterna för de enskilda deltagande platserna
• Negativt serumgraviditetstest på kvinnor i fertil ålder inom 7 dagar efter den första behandlingen och patienter i fertil ålder måste gå med på att använda effektiv preventivmetod under/efter 3 månader efter dos; en kvinna i fertil ålder definieras som en premenopausal kvinna som kan bli gravid; detta inkluderar kvinnor som använder orala, injicerbara eller mekaniska preventivmedel; kvinnor som är ensamstående och kvinnor vars manliga sexpartner har vasektomerats eller vars manliga sexpartner har fått eller använder mekaniska preventivmedel
• För expansionskohorten Arm B (paklitaxel) måste patienter ha äggstockscancer, äggledare eller peritoneakarcinom
• För arm C (eribulin) expansionskohort måste patienter ha trippelnegativ bröstcancer (eribulinnaiva)
• För arm M (nivolumab) expansionsfas måste patienter ha biopsierbar sjukdom
• För Arm N (nivolumab och ipilimumab) måste patienter ha metastaserande eller inoperabelt njurcellscancer (RCC)
• För Arm O (nivolumab och ipilimumab) eskalering och expansion Cohort O-1, måste patienter ha metastaserande eller icke-opererbart melanom
• För arm O (nivolumab och ipilimumab) expansionskohort O-2 måste patienter ha metastaserande eller avancerade solida tumörer (icke-melanom, icke-njurcellscancer eller icke-småcelligt lungkarcinom)
• För Arm P (nivolumab och ipilimumab) måste patienter ha metastaserande eller icke-resekterbart icke-småcelligt lungkarcinom (NSCLC)

Exklusions kriterier:

• Bevis på fullständig eller partiell tarmobstruktion

• Patienter med primär tumör i centrala nervsystemet (CNS) eller CNS-tumörengagemang; dock kan patienter med metastaserande CNS-tumörer delta i denna studie om patienten är:

  • > 4 veckor efter avslutad behandling (inklusive strålning och/eller operation)
  • Kliniskt stabil med avseende på CNS-tumören vid tidpunkten för studiestart
  • Får inte steroidbehandling vid behandling av CNS-tumör eller CNS-tumörinblandning
  • Får inte antikonvulsiva mediciner (som startades för hjärnmetastaser)
• Behov av total parenteral näring
• Tidigare behandling med ett medel som riktar sig till exportin
• Allergisk mot selinexor eller någon av de kemoterapier som är avsedda att få
• Graviditet eller amning
• Strålning (förutom planerad eller pågående palliativ strålning mot ben utanför området för mätbar sjukdom) =< 3 veckor före studieläkemedlets administreringsdatum
• Kemoterapi, eller immunterapi eller någon annan systemisk anticancerterapi =< 3 veckor före studieläkemedlets administreringsdatum; patienter som får anti-PD-1-behandling och fortsätter att få denna behandling i kombination med selinexor (armarna L, M, N, O och P), kan börja få selinexor- och anti-PD-1-kombinationen utan tvättning av föregående anti-PD-1-antikropp
• Diagnos eller återfall av annan invasiv cancer än den aktuella cancern inom 3 år (förutom basal- eller skivepitelcancer i huden som har blivit definitivt behandlad)
• Större operation inom fyra veckor före samtyckesdatum
• Instabil kardiovaskulär funktion: symptomatisk ischemi (bröstsmärta av hjärtursprung) eller okontrollerade kliniskt signifikanta överledningsavvikelser (t. ventrikulär takykardi på antiarytmika är utesluten och 1:a gradens atrioventrikulära [AV] block eller asymtomatiskt vänster främre fascikulärt block [LAFB]/höger grenblock [RBBB] kommer inte att uteslutas), eller kongestiv hjärtsvikt (CHF) från New York Heart Association ( NYHA) klass >= 3, eller hjärtinfarkt (MI) inom 3 månader efter samtyckesdatum
• Okontrollerad aktiv infektion som kräver parenterala antibiotika, antivirala medel eller antimykotika inom en vecka före den första dosen; aktiv infektion med samtidig behandling är acceptabel endast om patienten är kliniskt stabil
• Signifikant sjuk (enligt bestämt av huvudforskaren [PI] eller behandlande läkare) eller blockerad mag-tarmkanal eller okontrollerad kräkning eller diarré
• Behandling med ett prövningsläkemedel mot cancer inom 3 veckor före studieläkemedlets administreringsdatum
• Samtidig behandling med godkända eller undersökta cancerläkemedel
• Medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärdering av studieresultaten
• Män vars partner är en fertil kvinna, (dvs. biologiskt förmåga att bli gravid) och som inte använder två former av mycket effektiva preventivmedel; mycket effektiv preventivmedel (t.ex. manlig kondom med spermicid, diafragma med spermicid, intrauterin enhet) måste användas av båda könen under studien och måste fortsätta i 3 månader efter avslutad studiebehandling; kvinnor i fertil ålder definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte är kirurgiskt sterila eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (t.ex. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd)
• För armarna L (pembrolizumab) och M (nivolumab), och armarna N, O, P (nivolumab och ipilimumab), patienter med en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom; patienter med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts att anmäla sig
• För armarna L (pembrolizumab) och M (nivolumab), och armarna N, O, P (nivolumab och ipilimumab), patienter som får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser överstigande 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen; användning av inhalerade eller topikala steroider eller systemiska kortikosteroider =< 10 mg är tillåten; dessutom är fysiologisk steroidersättning med hydrokortison tillåten
• För armarna L (pembrolizumab) och M (nivolumab), och armarna N, O, P (nivolumab och ipilimumab), historia av en tidigare immunrelaterad biverkning av grad 3 eller 4 (irAE) eller någon grad av okulär irAE från tidigare immunterapi
• För arm O (nivolumab och ipilimumab) expansion Cohort O-2, får patienter inte ha melanom, RCC eller NSCLC