Selinexor mit mehreren Standard-Chemotherapie- oder Immuntherapieschemata bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigte bösartige Neubildungen (ausgenommen hämatologische Malignome und Gehirntumore) haben, die unbehandelt oder zuvor behandelt wurden und eine weitere Behandlung erfordern; Patienten in Arm L (Pembrolizumab), Arm M (Nivolumab) und Arm N, O, P (Nivolumab und Ipilimumab), die von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Indikationen für Nivolumab, Ipilimumab und Pembrolizumab haben, müssen nicht versagen Erstlinientherapie mit Nivolumab, Ipilimumab oder Pembrolizumab, und diese Patienten können behandlungsnaiv sein, wenn sie an einer Krankheit leiden, bei der Pembrolizumab oder Nivolumab von der FDA für die Erstlinientherapie zugelassen sind
• Für alle Arme außer Arm L (Pembrolizumab), Arm M (Nivolumab) und Arme N, O, P (Nivolumab und Ipilimumab) müssen die Patienten bei einer vorherigen kurativen Standard-Chemotherapie für ihre Erkrankung versagt haben; Die Probanden müssen unabhängig von der Therapielinie versagt haben, eine Intoleranz haben oder für eine potenziell heilende zugelassene Behandlung nicht geeignet sein
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Der Patient muss sich von einer vorangegangenen größeren Operation erholt haben; Die größere Operation muss mindestens 4 Wochen vor dem Einwilligungsdatum durchgeführt werden
• Thrombozyten >= 125 x 10^9/l (Für Arm L Pembrolizumab, Arm M Nivolumab und Arme N, O, P [Nivolumab und Ipilimumab] und Expansionskohorten für alle Arme, Thrombozyten >= 100 x 10^9/l)
• Hämoglobin >= 10 g/dl (für Arm L Pembrolizumab, Arm M Nivolumab und Arme N, O, P [Nivolumab und Ipilimumab] und Expansionskohorten für alle Arme, Hämoglobin >= 9 g/dl)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (für Arm L Pembrolizumab, Arm M Nivolumab und Arme N, O, P [Nivolumab und Ipilimumab], ANC >= 1,0 x 10^9/l)
• Transfusionen und Wachstumsfaktoren sind erlaubt
• Alanin-Transaminase (Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 2 x obere Normalgrenze (ULN) (in der Expansionskohorte können Patienten mit bekannter Leberbeteiligung ALT = < 5 x ULN haben); Aspartataminotransferase (AST) = < 2 x ULN (in der Expansionskohorte können Patienten mit bekannter Leberbeteiligung AST = < 5 x ULN haben)
• Alkalische Phosphatase < 4 x ULN
• Gesamtbilirubin = < 2 x ULN (in der Expansionskohorte Patienten mit Gilbert-Syndrom [erbliche indirekte Hyperbilirubinämie], die ein Gesamtbilirubin von = < 3 x ULN haben müssen)
• Nierenfunktion definiert als berechnete oder gemessene glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 30 ml/min. Bei Patienten mit Nierenzellkarzinom (RCC) kann die GFR als >= 25 ml/min definiert werden
• Der Patient hat sich nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03), von den Auswirkungen einer kürzlich erfolgten Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, Hormontherapie oder anderer zielgerichteter Therapien auf Grad =< 1 erholt, mit Ausnahme von Alopezie; die Ausnahmen für solche Effekte sind zulässige Laborwerte von =< Grad 2, die an anderer Stelle in diesen Einschlusskriterien angegeben sind
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten
• Die Patienten müssen gemäß den Regeln und Vorschriften der einzelnen teilnehmenden Zentren ihre informierte Einwilligung erteilen
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Behandlungsdosis und Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während/nach 3 Monaten nach der Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden; eine Frau im gebärfähigen Alter wird als prämenopausale Frau definiert, die schwanger werden kann; dazu gehören Frauen unter oraler, injizierbarer oder mechanischer Empfängnisverhütung; Frauen, die alleinstehend sind, und Frauen, deren männliche Sexualpartner vasektomiert wurden oder deren männliche Sexualpartner mechanische Verhütungsmittel erhalten haben oder verwenden
• Für die Expansionskohorte von Arm B (Paclitaxel) müssen die Patientinnen ein Ovarialkarzinom, Eileiter- oder Peritonealkarzinom haben
• Für die Expansionskohorte von Arm C (Eribulin) müssen die Patienten dreifach negativen Brustkrebs haben (Eribulin-naiv)
• Für die Expansionsphase von Arm M (Nivolumab) müssen die Patienten eine biopsierbare Erkrankung haben
• Für den Arm N (Nivolumab und Ipilimumab) müssen die Patienten ein metastasiertes oder inoperables Nierenzellkarzinom (RCC) haben
• Für die Eskalations- und Erweiterungskohorte O-1 des Arms O (Nivolumab und Ipilimumab) müssen die Patienten ein metastasiertes oder inoperables Melanom haben
• Für die Erweiterungskohorte O-2 des Arms O (Nivolumab und Ipilimumab) müssen Patienten metastasierte oder fortgeschrittene solide Tumoren haben (kein Melanom, kein Nierenzellkarzinom oder kein nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom).
• Für den Arm P (Nivolumab und Ipilimumab) müssen die Patienten ein metastasiertes oder inoperables nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) haben.

Ausschlusskriterien:

• Nachweis eines vollständigen oder teilweisen Darmverschlusses

• Patienten mit primärem Tumor des Zentralnervensystems (ZNS) oder Beteiligung des ZNS-Tumors; Patienten mit metastasierten ZNS-Tumoren können jedoch an dieser Studie teilnehmen, wenn der Patient:

  • > 4 Wochen nach Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation)
  • Klinisch stabil in Bezug auf den ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Studieneintritts
  • Keine Steroidtherapie zur Behandlung von ZNS-Tumoren oder ZNS-Tumorbeteiligung erhalten
  • Keine antikonvulsiven Medikamente erhalten (die wegen Hirnmetastasen begonnen wurden)
• Notwendigkeit einer vollständigen parenteralen Ernährung
• Vorbehandlung mit einem Mittel, das auf den Export abzielt
• Allergisch gegen Selinexor oder eine der beabsichtigten Chemotherapien
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Bestrahlung (außer geplanter oder laufender palliativer Bestrahlung des Knochens außerhalb des Bereichs der messbaren Erkrankung) = < 3 Wochen vor dem Verabreichungsdatum des Studienmedikaments
• Chemotherapie oder Immuntherapie oder jede andere systemische Krebstherapie = < 3 Wochen vor dem Verabreichungsdatum des Studienmedikaments; Patienten, die eine Anti-PD-1-Behandlung erhalten und diese Behandlung weiterhin in Kombination mit Selinexor erhalten (Arme L, M, N, O und P), können mit der Behandlung mit der Kombination aus Selinexor und Anti-PD-1 beginnen, ohne dass die vorherige ausgewaschen wird Anti-PD-1-Antikörper
• Diagnose oder Rezidiv eines anderen invasiven Krebses als des vorliegenden Krebses innerhalb von 3 Jahren (außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, das endgültig behandelt wurde)
• Größere Operation innerhalb von vier Wochen vor dem Einwilligungsdatum
• Instabile kardiovaskuläre Funktion: symptomatische Ischämie (Brustschmerz kardialen Ursprungs) oder unkontrollierte klinisch signifikante Überleitungsstörungen (z. ventrikuläre Tachykardie unter Antiarrhythmika sind ausgeschlossen und ein atrioventrikulärer [AV]-Block 1. Grades oder ein asymptomatischer Block des linken vorderen Faszikels [LAFB]/Rechtsschenkelblock [RBBB] wird nicht ausgeschlossen) oder dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) der New York Heart Association ( NYHA)-Klasse >= 3 oder Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 3 Monaten nach Einwilligungsdatum
• Unkontrollierte aktive Infektion, die innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis parenterale Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert; Eine aktive Infektion mit gleichzeitiger Behandlung ist nur akzeptabel, wenn der Patient klinisch stabil ist
• Signifikant erkrankt (wie vom Hauptprüfarzt [PI] oder behandelnden Arzt festgestellt) oder verstopfter Magen-Darm-Trakt oder unkontrolliertes Erbrechen oder Durchfall
• Behandlung mit einem Prüfmedikament gegen Krebs innerhalb von 3 Wochen vor dem Datum der Verabreichung des Studienmedikaments
• Gleichzeitige Therapie mit zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapeutika
• Medizinische, psychische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können
• Männer, deren Partner eine Frau im gebärfähigen Alter ist (d. h. biologisch in der Lage, schwanger zu werden) und die nicht zwei Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung anwendet; hochwirksame Verhütung (z. Kondom für Männer mit Spermizid, Diaphragma mit Spermizid, Intrauterinpessar) muss von beiden Geschlechtern während der Studie verwendet werden und muss für 3 Monate nach Ende der Studienbehandlung fortgesetzt werden; Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die nicht chirurgisch steril sind oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (z.
• Für die Arme L (Pembrolizumab) und M (Nivolumab) und die Arme N, O, P (Nivolumab und Ipilimumab) Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung; Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordern, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Zuständen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen teilnehmen
• Für die Arme L (Pembrolizumab) und M (Nivolumab) und die Arme N, O, P (Nivolumab und Ipilimumab) erhalten Patienten innerhalb von 7 Jahren eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; Verwendung von inhalativen oder topischen Steroiden oder systemischen Kortikosteroiden = < 10 mg ist erlaubt; zusätzlich ist ein physiologischer Steroidersatz mit Hydrocortison erlaubt
• Für die Arme L (Pembrolizumab) und M (Nivolumab) und die Arme N, O, P (Nivolumab und Ipilimumab) Vorgeschichte eines früheren immunvermittelten unerwünschten Ereignisses (irAE) Grad 3 oder 4 oder irgendeines okulären irAE aus einer früheren Immuntherapie
• Für die Erweiterungskohorte O-2 des Arms O (Nivolumab und Ipilimumab) dürfen die Patienten kein Melanom, RCC oder NSCLC haben