Selinexor med flere standard kjemoterapi- eller immunterapiregimer for behandling av pasienter med avanserte maligniteter

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftede maligne neoplasmer (ikke inkludert hematologiske maligniteter og hjernesvulster) ubehandlet eller tidligere behandlet som krever ytterligere behandling; Pasienter i arm L (pembrolizumab), arm M (nivolumab) og armer N, O, P (nivolumab og ipilimumab) som har Food and Drug Administration (FDA)-godkjente indikasjoner for nivolumab, ipilimumab og pembrolizumab, trenger ikke å mislykkes førstelinje nivolumab, ipilimumab eller pembrolizumab, og disse pasientene kan være behandlingsnaive hvis de har sykdom der pembrolizumab eller nivolumab er FDA-godkjent for førstelinjeinnstillingen
• For alle armer unntatt arm L (pembrolizumab), arm M (nivolumab) og armer N, O, P (nivolumab og ipilimumab) må pasienter ha mislyktes tidligere standard kurativ kjemoterapi for sin sykdom; forsøkspersonene må ha mislyktes, være intolerante overfor eller ikke være kvalifisert for noen potensielt kurativ godkjent behandling, uavhengig av terapilinje
• Pasienter må ha målbar sykdom (responsevalueringskriterier i solide svulster [RECIST] 1.1)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1
• Pasienten må komme seg etter en tidligere større operasjon; den store operasjonen må utføres minst 4 uker før samtykkedato
• Blodplater >= 125 x 10^9/L (For Arm L pembrolizumab, Arm M nivolumab og Arms N, O, P [nivolumab og ipilimumab] og ekspansjonskohorter for alle armer, blodplater >= 100 x 10^9/L)
• Hemoglobin >= 10 g/dL (For Arm L pembrolizumab, Arm M nivolumab og Arms N, O, P [nivolumab og ipilimumab] og ekspansjonskohorter for alle armer, hemoglobin >= 9 g/dL)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (For Arm L pembrolizumab, Arm M nivolumab og Arms N, O, P [nivolumab og ipilimumab], ANC >= 1,0 x 10^9/L)
• Transfusjoner og vekstfaktorer er tillatt
• Alanintransaminase (alaninaminotransferase [ALT]) =< 2 x øvre normalgrense (ULN) (i ekspansjonskohorten kan pasienter med kjent leverpåvirkning ha ALAT =< 5 x ULN); aspartataminotransferase (ASAT) =< 2 x ULN (i ekspansjonskohorten kan pasienter med kjent leverpåvirkning ha ASAT =< 5 x ULN)
• Alkalisk fosfatase < 4 x ULN
• Totalt bilirubin =< 2 x ULN (i ekspansjonskohorten, pasienter med Gilberts syndrom [arvelig indirekte hyperbilirubinemi] som må ha en total bilirubin på =< 3 x ULN)
• Nyrefunksjon definert som en beregnet eller målt glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 30 ml/min. For pasienter med nyrecellekarsinom (RCC), kan GFR defineres som >= 25 ml/min.
• Pasienten har kommet seg til grad =< 1 av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) fra effektene av nylig kirurgi, strålebehandling, kjemoterapi, hormonbehandling eller andre målrettede terapier, med unntak av alopecia; unntakene for slike effekter er tillatte laboratorieverdier på =< grad 2 spesifisert andre steder i disse inklusjonskriteriene
• Forventet levealder på minst 12 uker
• Kan svelge og beholde orale medisiner
• Pasienter må gi informert samtykke i henhold til regler og forskrifter på de enkelte deltakende nettsteder
• Negativ serumgraviditetstest hos kvinner i fertil alder innen 7 dager etter første dose av behandlingen og pasienter i fertil alder må samtykke i å bruke effektiv prevensjon under/etter 3 måneder etter dose; en kvinne i fertil alder er definert som en premenopausal kvinne som er i stand til å bli gravid; dette inkluderer kvinner på oral, injiserbar eller mekanisk prevensjon; kvinner som er enslige og kvinner hvis mannlige seksuelle partnere har blitt vasektomisert eller hvis mannlige seksuelle partnere har mottatt eller bruker mekanisk prevensjon
• For ekspansjonskohorten Arm B (paclitaxel) må pasienter ha ovariekarsinom, eggleder eller peritoneakarsinom
• For arm C (eribulin) ekspansjonskohort, må pasienter ha trippel negativ brystkreft (eribulin naiv)
• For Arm M (nivolumab) ekspansjonsfase må pasienter ha biopsierbar sykdom
• For Arm N (nivolumab og ipilimumab) må pasienter ha metastatisk eller ikke-opererbart nyrecellekarsinom (RCC)
• For Arm O (nivolumab og ipilimumab) eskalering og ekspansjon Cohort O-1, må pasienter ha metastatisk eller ikke-opererbart melanom
• For Arm O (nivolumab og ipilimumab) ekspansjonskohort O-2, må pasienter ha metastatiske eller avanserte solide svulster (ikke-melanom, ikke-nyrecellekarsinom eller ikke-småcellet lungekarsinom)
• For Arm P (nivolumab og ipilimumab) må pasienter ha metastatisk eller ikke-opererbart ikke-småcellet lungekarsinom (NSCLC)

Ekskluderingskriterier:

• Bevis på fullstendig eller delvis tarmobstruksjon

• Pasienter med primær sentralnervesystem (CNS) tumor eller CNS tumor involvering; Pasienter med metastaserende CNS-svulster kan imidlertid delta i denne studien hvis pasienten er:

  • > 4 uker etter avsluttet behandling (inkludert stråling og/eller kirurgi)
  • Klinisk stabil med hensyn til CNS-svulsten på tidspunktet for studiestart
  • Får ikke steroidbehandling ved behandling av CNS-svulst eller CNS-tumorinvolvering
  • Får ikke krampestillende medisiner (som ble startet for hjernemetastaser)
• Behov for total parenteral ernæring
• Forhåndsbehandling med en agent rettet mot eksporten
• Allergisk mot selinexor eller noen av cellegiftene som er ment å motta
• Graviditet eller amming
• Stråling (unntatt planlagt eller pågående palliativ stråling til bein utenfor området for målbar sykdom) =< 3 uker før datoen for studiemedikamentadministrasjon
• Kjemoterapi, eller immunterapi eller annen systemisk kreftbehandling =< 3 uker før administrasjonsdatoen for studiemedikamentet; Pasienter som mottar anti-PD-1-behandling, og fortsetter å motta denne behandlingen i kombinasjon med selinexor (armer L, M, N, O og P), kan begynne å få selinexor og anti-PD-1-kombinasjonen uten utvasking av tidligere anti-PD-1 antistoff
• Diagnose eller tilbakefall av annen invasiv kreft enn den nåværende kreften innen 3 år (unntatt basal- eller plateepitelkarsinom i huden som har blitt definitivt behandlet)
• Større operasjon innen fire uker før samtykkedato
• Ustabil kardiovaskulær funksjon: symptomatisk iskemi (brystsmerter av hjerteopprinnelse), eller ukontrollerte klinisk signifikante ledningsavvik (f. ventrikulær takykardi på antiarytmika er ekskludert og 1. grads atrioventrikulær [AV] blokk eller asymptomatisk venstre fremre fascikulær blokk [LAFB]/høyre grenblokk [RBBB] vil ikke bli ekskludert), eller kongestiv hjertesvikt (CHF) fra New York Heart Association ( NYHA) klasse >= 3, eller hjerteinfarkt (MI) innen 3 måneder etter samtykkedato
• Ukontrollert aktiv infeksjon som krever parenterale antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler innen en uke før første dose; Aktiv infeksjon med samtidig behandling er bare akseptabelt dersom pasienten er klinisk stabil
• Betydelig syk (som bestemt av hovedetterforsker [PI] eller behandlende lege) eller blokkert mage-tarmkanal eller ukontrollert oppkast eller diaré
• Behandling med et undersøkelseslegemiddel mot kreft innen 3 uker før administrasjonsdatoen for studiemedikamentet
• Samtidig behandling med godkjente eller undersøkende kreftmedisiner
• Medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene
• Menn hvis partner er en kvinne i fruktbar alder, (dvs. biologisk i stand til å bli gravid), og som ikke bruker to former for svært effektiv prevensjon; svært effektiv prevensjon (f.eks. mannlig kondom med spermicid, diafragma med spermicid, intrauterin enhet) må brukes av begge kjønn under studien og må fortsette i 3 måneder etter avsluttet studiebehandling; kvinner i fertil alder er definert som seksuelt modne kvinner som ikke er kirurgisk sterile eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder (f.
• For armene L (pembrolizumab) og M (nivolumab), og armene N, O, P (nivolumab og ipilimumab), personer med en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom; personer med type I diabetes mellitus, hypotyreose som bare krever hormonerstatning, hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke trenger systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, har tillatelse til å registrere seg
• For armene L (pembrolizumab) og M (nivolumab), og armene N, O, P (nivolumab og ipilimumab), pasienter som får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen; bruk av inhalerte eller topikale steroider eller systemiske kortikosteroider =< 10 mg er tillatt; i tillegg er fysiologisk steroiderstatning med hydrokortison tillatt
• For armene L (pembrolizumab) og M (nivolumab), og armene N, O, P (nivolumab og ipilimumab), historie med en tidligere grad 3 eller 4 immunrelatert bivirkning (irAE) eller enhver grad av okulær irAE fra tidligere immunterapi
• For arm O (nivolumab og ipilimumab) ekspansjonskohort O-2, må pasienter ikke ha melanom, RCC eller NSCLC