Selinexor met meerdere standaardchemotherapie- of immunotherapieregimes bij de behandeling van patiënten met gevorderde maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde maligne neoplasmata (exclusief hematologische maligniteiten en hersentumoren) hebben die niet zijn behandeld of die eerder zijn behandeld en verdere behandeling vereisen; patiënten in arm L (pembrolizumab), arm M (nivolumab) en armen N, O, P (nivolumab en ipilimumab) met door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde indicaties voor nivolumab, ipilimumab en pembrolizumab hoeven niet te mislukken eerstelijns nivolumab, ipilimumab of pembrolizumab, en deze patiënten kunnen behandelingsnaïef zijn als ze een ziekte hebben waarbij pembrolizumab of nivolumab door de FDA zijn goedgekeurd voor de eerstelijnssetting
• Voor alle armen behalve arm L (pembrolizumab), arm M (nivolumab) en arm N, O, P (nivolumab en ipilimumab) geldt dat eerdere standaard curatieve chemotherapie voor hun ziekte niet heeft gefaald; proefpersonen moeten gefaald hebben, intolerant zijn voor, of niet in aanmerking komen voor een mogelijk curatieve goedgekeurde behandeling, ongeacht de therapielijn
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1
• De patiënt moet hersteld zijn van een eerdere grote operatie; de grote operatie moet ten minste 4 weken vóór de toestemmingsdatum worden uitgevoerd
• Bloedplaatjes >= 125 x 10^9/l (voor arm L pembrolizumab, arm M nivolumab en armen N, O, P [nivolumab en ipilimumab] en expansiecohorten voor alle armen, bloedplaatjes >= 100 x 10^9/l)
• Hemoglobine >= 10 g/dl (voor arm L pembrolizumab, arm M nivolumab en armen N, O, P [nivolumab en ipilimumab] en expansiecohorten voor alle armen, hemoglobine >= 9 g/dl)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (voor arm L pembrolizumab, arm M nivolumab en armen N, O, P [nivolumab en ipilimumab], ANC >= 1,0 x 10^9/l)
• Transfusies en groeifactoren zijn toegestaan
• Alaninetransaminase (alanineaminotransferase [ALAT]) =< 2 x bovengrens van normaal (ULN) (in het expansiecohort kunnen patiënten met bekende leverbetrokkenheid ALAT =< 5 x ULN hebben); aspartaataminotransferase (ASAT) =< 2 x ULN (in het expansiecohort kunnen patiënten met bekende leverbetrokkenheid ASAT =< 5 x ULN hebben)
• Alkalische fosfatase < 4 x ULN
• Totaal bilirubine =< 2 x ULN (in het expansiecohort, patiënten met het syndroom van Gilbert [erfelijke indirecte hyperbilirubinemie] die een totaal bilirubine van =< 3 x ULN moeten hebben)
• Nierfunctie gedefinieerd als een berekende of gemeten glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 30 ml/min. Voor patiënten met niercelcarcinoom (RCC) kan de GFR worden gedefinieerd als >= 25 ml/min
• De patiënt is hersteld tot graad =< 1 volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) van de effecten van recente chirurgie, radiotherapie, chemotherapie, hormoontherapie of andere gerichte therapieën, met uitzondering van alopecia; de uitzonderingen voor dergelijke effecten zijn toegestane laboratoriumwaarden van =< graad 2 elders in deze opnamecriteria gespecificeerd
• Levensverwachting van minimaal 12 weken
• In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden
• Patiënten moeten geïnformeerde toestemming geven volgens de regels en voorschriften van de individuele deelnemende sites
• Negatieve serumzwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden binnen 7 dagen na de eerste dosis van de behandeling en patiënten die zwanger kunnen worden, moeten instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens/na 3 maanden na de dosis; een vrouw in de vruchtbare leeftijd wordt gedefinieerd als een premenopauzale vrouw die zwanger kan worden; dit geldt ook voor vrouwen die orale, injecteerbare of mechanische anticonceptie gebruiken; vrouwen die alleenstaand zijn en vrouwen van wie de mannelijke seksuele partners zijn gesteriliseerd of van wie de mannelijke seksuele partners mechanische anticonceptiemiddelen hebben gekregen of gebruiken
• Voor het uitbreidingscohort Arm B (paclitaxel) moeten patiënten ovariumcarcinoom, eileider- of peritoneumcarcinoom hebben
• Voor arm C (eribuline) expansiecohort moeten patiënten triple-negatieve borstkanker hebben (eribuline-naïef)
• Voor de uitbreidingsfase van arm M (nivolumab) moeten patiënten een biopsiebare ziekte hebben
• Voor arm N (nivolumab en ipilimumab) moeten patiënten gemetastaseerd of inoperabel niercelcarcinoom (RCC) hebben
• Voor de Arm O (nivolumab en ipilimumab) escalatie en uitbreiding Cohort O-1, moeten patiënten een gemetastaseerd of inoperabel melanoom hebben
• Voor de arm O (nivolumab en ipilimumab) uitbreidingscohort O-2 moeten patiënten gemetastaseerde of gevorderde solide tumoren hebben (niet-melanoom, niet-niercelcarcinoom of niet-niet-kleincellig longcarcinoom).
• Voor de arm P (nivolumab en ipilimumab) moeten patiënten gemetastaseerd of inoperabel niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) hebben

Uitsluitingscriteria:

• Bewijs van volledige of gedeeltelijke darmobstructie

• Patiënten met een primaire tumor van het centrale zenuwstelsel (CZS) of met betrokkenheid van een CZS-tumor; patiënten met gemetastaseerde CZS-tumoren kunnen echter deelnemen aan dit onderzoek als de patiënt:

  • > 4 weken na voltooiing van eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie)
  • Klinisch stabiel met betrekking tot de CZS-tumor op het moment van aanvang van de studie
  • Geen behandeling met steroïden ontvangen bij de behandeling van CZS-tumor of CZS-tumorbetrokkenheid
  • Geen anticonvulsieve medicijnen krijgen (die zijn gestart voor hersenmetastasen)
• Behoefte aan totale parenterale voeding
• Voorafgaande behandeling met een middel gericht op de exportin
• Allergisch voor selinexor of een van de chemotherapie die u wilt ontvangen
• Zwangerschap of borstvoeding
• Straling (behalve geplande of lopende palliatieve bestraling van bot buiten het meetbare ziektegebied) =< 3 weken voorafgaand aan de toedieningsdatum van het onderzoeksgeneesmiddel
• Chemotherapie of immunotherapie of enige andere systemische antikankertherapie =< 3 weken voorafgaand aan de toedieningsdatum van het onderzoeksgeneesmiddel; patiënten die anti-PD-1-behandeling krijgen en deze behandeling in combinatie met selinexor (armen L, M, N, O en P) blijven ontvangen, kunnen beginnen met het ontvangen van de combinatie selinexor en anti-PD-1 zonder wash-out van de eerdere anti-PD-1 antilichaam
• Diagnose of recidief van andere invasieve kanker dan de huidige kanker binnen 3 jaar (behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat definitief is behandeld)
• Grote operatie binnen vier weken voor toestemmingsdatum
• Onstabiele cardiovasculaire functie: symptomatische ischemie (pijn op de borst van cardiale oorsprong), of ongecontroleerde klinisch significante geleidingsafwijkingen (bijv. ventriculaire tachycardie op antiaritmica zijn uitgesloten en 1e graads atrioventriculair [AV] blok of asymptomatisch linker anterieur fasciculair blok [LAFB]/rechter bundeltakblok [RBBB] worden niet uitgesloten), of congestief hartfalen (CHF) van de New York Heart Association ( NYHA) klasse >= 3, of myocardinfarct (MI) binnen 3 maanden na toestemmingsdatum
• Ongecontroleerde actieve infectie waarvoor parenterale antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn binnen een week voorafgaand aan de eerste dosis; actieve infectie met gelijktijdige behandeling is alleen acceptabel als de patiënt klinisch stabiel is
• Aanzienlijk ziek (zoals vastgesteld door de hoofdonderzoeker [PI] of behandelend arts) of verstopt maagdarmkanaal of ongecontroleerd braken of diarree
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel tegen kanker in onderzoek binnen 3 weken voorafgaand aan de toedieningsdatum van het onderzoeksgeneesmiddel
• Gelijktijdige therapie met goedgekeurde of experimentele therapieën tegen kanker
• Medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren
• Mannen van wie de partner een vrouw is die kinderen kan krijgen (d.w.z. biologisch in staat is om zwanger te worden), en die niet twee vormen van zeer effectieve anticonceptie gebruikt; zeer effectieve anticonceptie (bijv. mannencondoom met zaaddodend middel, pessarium met zaaddodend middel, spiraaltje) moeten tijdens het onderzoek door beide geslachten worden gebruikt en moeten gedurende 3 maanden na het einde van de studiebehandeling worden voortgezet; vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die niet chirurgisch onvruchtbaar zijn of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (bijv.
• Voor armen L (pembrolizumab) en M (nivolumab), en armen N, O, P (nivolumab en ipilimumab), proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte; patiënten met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden ingeschreven
• Voor armen L (pembrolizumab) en M (nivolumab), en armen N, O, P (nivolumab en ipilimumab), proefpersonen die chronische systemische steroïdtherapie krijgen (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voor de eerste dosis studiebehandeling; gebruik van inhalatie- of topicale steroïden of systemische corticosteroïden =< 10 mg is toegestaan; daarnaast is fysiologische vervanging van steroïden door hydrocortison toegestaan
• Voor armen L (pembrolizumab) en M (nivolumab), en armen N, O, P (nivolumab en ipilimumab), voorgeschiedenis van een eerdere graad 3 of 4 immuungerelateerde bijwerking (irAE) of een oculaire irAE van een andere graad van eerdere immunotherapie
• Voor de Arm O (nivolumab en ipilimumab) uitbreiding Cohort O-2 mogen patiënten geen melanoom, RCC of NSCLC hebben