Selinexor med flere standard kemoterapi- eller immunterapiregimer til behandling af patienter med avancerede maligniteter

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftede maligne neoplasmer (ikke inklusive hæmatologiske maligniteter og hjernetumorer) ubehandlet eller tidligere behandlet, der kræver yderligere behandling; patienter i arm L (pembrolizumab), arm M (nivolumab) og arme N, O, P (nivolumab og ipilimumab), som har Food and Drug Administration (FDA)-godkendte indikationer for nivolumab, ipilimumab og pembrolizumab, behøver ikke at fejle førstelinje nivolumab, ipilimumab eller pembrolizumab, og disse patienter kan være behandlingsnaive, hvis de har en sygdom, hvor pembrolizumab eller nivolumab er godkendt af FDA til førstelinjebehandlingen
• For alle arme undtagen Arm L (pembrolizumab), Arm M (nivolumab) og Arme N, O, P (nivolumab og ipilimumab) skal patienter have svigtet tidligere standardkurativ kemoterapi for deres sygdom; forsøgspersoner skal have svigtet, være intolerante over for eller være ude af stand til at modtage en potentielt helbredende godkendt behandling, uanset terapilinje
• Patienter skal have målbar sygdom (responsevalueringskriterier i solide tumorer [RECIST] 1.1)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• Patienten skal komme sig efter en tidligere større operation; den større operation skal udføres mindst 4 uger før samtykkedatoen
• Blodplader >= 125 x 10^9/L (For Arm L pembrolizumab, Arm M nivolumab og Arme N, O, P [nivolumab og ipilimumab] og ekspansionskohorter for alle arme, blodplader >= 100 x 10^9/L)
• Hæmoglobin >= 10 g/dL (For Arm L pembrolizumab, Arm M nivolumab og Arme N, O, P [nivolumab og ipilimumab] og ekspansionskohorter for alle arme, hæmoglobin >= 9 g/dL)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (for arm L pembrolizumab, arm M nivolumab og arme N, O, P [nivolumab og ipilimumab], ANC >= 1,0 x 10^9/L)
• Transfusioner og vækstfaktorer er tilladt
• Alanintransaminase (alaninaminotransferase [ALT]) =< 2 x øvre normalgrænse (ULN) (i ekspansionskohorten kan patienter med kendt leverpåvirkning have ALAT =< 5 x ULN); aspartataminotransferase (AST) =< 2 x ULN (i ekspansionskohorten kan patienter med kendt leverpåvirkning have AST =< 5 x ULN)
• Alkalisk fosfatase < 4 x ULN
• Total bilirubin =< 2 x ULN (i ekspansionskohorten, patienter med Gilberts syndrom [arvelig indirekte hyperbilirubinæmi], som skal have en total bilirubin på =< 3 x ULN)
• Nyrefunktion defineret som en beregnet eller målt glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 30 ml/min. For patienter med nyrecellekarcinom (RCC) kan GFR defineres som >= 25 ml/min.
• Patienten er kommet sig til grad =< 1 af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) fra virkningerne af nylig kirurgi, strålebehandling, kemoterapi, hormonbehandling eller andre målrettede terapier, med undtagelse af alopeci; undtagelserne for sådanne effekter er tilladte laboratorieværdier på =< grad 2 specificeret andetsteds i disse inklusionskriterier
• Forventet levetid på mindst 12 uger
• I stand til at sluge og beholde oral medicin
• Patienter skal give informeret samtykke i henhold til reglerne og forskrifterne på de enkelte deltagende steder
• Negativ serumgraviditetstest hos kvinder i den fertile alder inden for 7 dage efter første dosis af behandlingen, og patienter i den fertile alder skal acceptere at bruge effektiv prævention under/efter 3 måneder efter dosis; en kvinde i den fødedygtige alder defineres som en præmenopausal kvinde, der er i stand til at blive gravid; dette omfatter kvinder på oral, injicerbar eller mekanisk prævention; kvinder, der er enlige og kvinder, hvis mandlige seksuelle partnere er blevet vasektomiseret, eller hvis mandlige seksuelle partnere har modtaget eller bruger mekanisk prævention.
• For arm B (paclitaxel) ekspansionskohorten skal patienter have ovariekarcinom, æggeleder eller peritonea carcinom
• For arm C (eribulin) ekspansionskohorte skal patienter have tredobbelt negativ brystkræft (eribulin naiv)
• For Arm M (nivolumab) ekspansionsfasen skal patienter have biopsierbar sygdom
• For Arm N (nivolumab og ipilimumab) skal patienter have metastatisk eller inoperabelt nyrecellekarcinom (RCC)
• Til Arm O (nivolumab og ipilimumab) eskalering og ekspansion kohorte O-1 skal patienter have metastatisk eller ikke-operabelt melanom
• Til Arm O (nivolumab og ipilimumab) ekspansionskohorte O-2 skal patienter have metastatiske eller fremskredne solide tumorer (ikke-melanom, ikke-nyrecellekarcinom eller ikke-ikke-småcellet lungekarcinom)
• For Arm P (nivolumab og ipilimumab) skal patienter have metastatisk eller inoperabelt ikke-småcellet lungekarcinom (NSCLC)

Ekskluderingskriterier:

• Bevis på fuldstændig eller delvis tarmobstruktion

• Patienter med primær centralnervesystem (CNS) tumor eller CNS tumor involvering; dog kan patienter med metastaserende CNS-tumorer deltage i denne undersøgelse, hvis patienten er:

  • > 4 uger efter afsluttet behandling (inklusive stråling og/eller kirurgi)
  • Klinisk stabil med hensyn til CNS-tumoren på tidspunktet for studiestart
  • Modtager ikke steroidbehandling til behandling af CNS-tumor eller CNS-tumorinvolvering
  • Modtager ikke krampestillende medicin (der blev startet for hjernemetastaser)
• Behov for total parenteral ernæring
• Forudgående behandling med et middel rettet mod eksporten
• Allergisk over for selinexor eller nogen af ​​de kemoterapier, der er beregnet til at modtage
• Graviditet eller amning
• Stråling (undtagen planlagt eller igangværende palliativ stråling til knogler uden for området for målbar sygdom) =< 3 uger før datoen for administration af studielægemidlet
• Kemoterapi eller immunterapi eller enhver anden systemisk anticancerterapi =< 3 uger før datoen for administration af studielægemidlet; patienter, der modtager anti-PD-1-behandling og fortsætter med at modtage denne behandling i kombination med selinexor (arme L, M, N, O og P), kan begynde at modtage selinexor- og anti-PD-1-kombinationen uden udvaskning af tidligere anti-PD-1 antistof
• Diagnose eller tilbagevenden af ​​invasiv cancer anden end den nuværende cancer inden for 3 år (undtagen basal- eller pladecellekarcinom i huden, der er blevet endeligt behandlet)
• Større operation inden for fire uger før samtykkedato
• Ustabil kardiovaskulær funktion: symptomatisk iskæmi (brystsmerter af hjerteoprindelse) eller ukontrollerede klinisk signifikante overledningsabnormiteter (f. ventrikulær takykardi på antiarytmika er udelukket, og 1. grads atrioventrikulær [AV] blok eller asymptomatisk venstre anterior fascikulær blok [LAFB]/højre grenblok [RBBB] vil ikke blive udelukket), eller kongestiv hjertesvigt (CHF) af New York Heart Association ( NYHA) klasse >= 3 eller myokardieinfarkt (MI) inden for 3 måneder efter samtykkedato
• Ukontrolleret aktiv infektion, der kræver parenterale antibiotika, antivirale midler eller antimykotika inden for en uge før den første dosis; aktiv infektion med samtidig behandling er kun acceptabel, hvis patienten er klinisk stabil
• Signifikant sygdom (som bestemt af den primære investigator [PI] eller behandlende læge) eller blokeret mave-tarmkanal eller ukontrolleret opkastning eller diarré
• Behandling med et forsøgslægemiddel mod kræft inden for 3 uger før datoen for administration af studielægemidlet
• Samtidig terapi med godkendte eller eksperimenterende kræftbehandlingsmidler
• Medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne
• Mænd, hvis partner er en kvinde i den fødedygtige alder, (dvs. biologisk i stand til at blive gravid), og som ikke anvender to former for højeffektiv prævention; yderst effektiv prævention (f. mandligt kondom med spermicid, diafragma med spermicid, intrauterin anordning) skal bruges af begge køn under undersøgelsen og skal fortsættes i 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen; kvinder i den fødedygtige alder defineres som seksuelt modne kvinder, som ikke er kirurgisk sterile, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (f.
• For arme L (pembrolizumab) og M (nivolumab) og arme N, O, P (nivolumab og ipilimumab), forsøgspersoner med en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom; forsøgspersoner med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig
• For arme L (pembrolizumab) og M (nivolumab) og arme N, O, P (nivolumab og ipilimumab), forsøgspersoner, der modtager kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller anden form for immunsuppressiv behandling inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; brug af inhalerede eller topiske steroider eller systemiske kortikosteroider =< 10 mg er tilladt; desuden er fysiologisk steroiderstatning med hydrocortison tilladt
• For arme L (pembrolizumab) og M (nivolumab) og arme N, O, P (nivolumab og ipilimumab), historie med en tidligere grad 3 eller 4 immunrelateret bivirkning (irAE) eller enhver grad af okulær irAE fra tidligere immunterapi
• Til Arm O (nivolumab og ipilimumab) ekspansionskohorte O-2 må patienter ikke have melanom, RCC eller NSCLC