Selinexor com múltiplos esquemas padrão de quimioterapia ou imunoterapia no tratamento de pacientes com neoplasias avançadas

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter neoplasias malignas confirmadas histologicamente ou citologicamente (não incluindo malignidades hematológicas e tumores cerebrais) não tratadas ou previamente tratadas que requerem tratamento adicional; pacientes no Grupo L (pembrolizumabe), Grupo M (nivolumabe) e Grupos N, O, P (nivolumabe e ipilimumabe) que têm indicações aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) para nivolumabe, ipilimumabe e pembrolizumabe não precisam falhar nivolumabe, ipilimumabe ou pembrolizumabe de primeira linha, e esses pacientes podem ser virgens de tratamento se tiverem doença em que pembrolizumabe ou nivolumabe são aprovados pela FDA para o cenário de primeira linha
• Para todos os grupos, exceto Grupo L (pembrolizumabe), Grupo M (nivolumabe) e Grupos N, O, P (nivolumabe e ipilimumabe), os pacientes devem ter falhado na quimioterapia curativa padrão anterior para sua doença; os indivíduos devem ter falhado, ser intolerantes ou inelegíveis para qualquer tratamento aprovado potencialmente curativo, independentemente da linha de terapia
• Os pacientes devem ter doença mensurável (Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos [RECIST] 1.1)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• O paciente deve estar recuperado de uma grande cirurgia anterior; a cirurgia de grande porte deve ser realizada pelo menos 4 semanas antes da data de consentimento
• Plaquetas >= 125 x 10^9/L (para braço L pembrolizumabe, braço M nivolumabe e braços N, O, P [nivolumabe e ipilimumabe] e coortes de expansão para todos os braços, plaquetas >= 100 x 10^9/L)
• Hemoglobina >= 10 g/dL (para braço L pembrolizumabe, braço M nivolumabe e braços N, O, P [nivolumabe e ipilimumabe] e coortes de expansão para todos os braços, hemoglobina >= 9 g/dL)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (para braço L pembrolizumabe, braço M nivolumabe e braços N, O, P [nivolumabe e ipilimumabe], ANC >= 1,0 x 10^9/L)
• Transfusões e fatores de crescimento são permitidos
• Alanina transaminase (alanina aminotransferase [ALT]) = < 2 x limite superior normal (LSN) (na coorte de expansão, pacientes com envolvimento hepático conhecido podem ter ALT = < 5 x LSN); aspartato aminotransferase (AST) = < 2 x LSN (na coorte de expansão, pacientes com envolvimento hepático conhecido podem ter AST = < 5 x LSN)
• Fosfatase alcalina < 4 x LSN
• Bilirrubina total =< 2 x LSN (na coorte de expansão, pacientes com síndrome de Gilbert [hiperbilirrubinemia indireta hereditária] que devem ter bilirrubina total =< 3 x LSN)
• Função renal definida como uma taxa de filtração glomerular calculada ou medida (TFG) >= 30 mL/min. Para pacientes com carcinoma de células renais (RCC), a TFG pode ser definida como >= 25 mL/min
• O paciente se recuperou para grau =< 1 pelo National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) dos efeitos de cirurgia recente, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal ou outras terapias direcionadas, com exceção da alopecia; as exceções para tais efeitos são valores de laboratório permitidos de =< grau 2 especificados em outro lugar nestes critérios de inclusão
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
• Capaz de engolir e reter medicação oral
• Os pacientes devem dar consentimento informado de acordo com as regras e regulamentos dos sites participantes individuais
• Teste de gravidez sérico negativo em mulheres com potencial para engravidar dentro de 7 dias após a primeira dose de tratamento e pacientes com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante/após 3 meses após a dose; uma mulher com potencial para engravidar é definida como uma mulher na pré-menopausa capaz de engravidar; isso inclui mulheres em uso de anticoncepcionais orais, injetáveis ​​ou mecânicos; mulheres solteiras e mulheres cujos parceiros sexuais masculinos foram vasectomizados ou cujos parceiros sexuais receberam ou estão utilizando dispositivos contraceptivos mecânicos
• Para a coorte de expansão do braço B (paclitaxel), os pacientes devem ter carcinoma de ovário, trompa de Falópio ou carcinoma de peritônio
• Para a coorte de expansão do Braço C (eribulina), os pacientes devem ter câncer de mama triplo negativo (eribulina virgem)
• Para a fase de expansão do Braço M (nivolumab), os pacientes devem ter doença passível de biópsia
• Para o braço N (nivolumabe e ipilimumabe), os pacientes devem ter carcinoma de células renais metastático ou irressecável (CCR)
• Para escalonamento e expansão do Braço O (nivolumabe e ipilimumabe) Coorte O-1, os pacientes devem ter melanoma metastático ou irressecável
• Para a Coorte O-2 de expansão do Braço O (nivolumabe e ipilimumabe), os pacientes devem ter tumores sólidos metastáticos ou avançados (não melanoma, carcinoma de células não renais ou carcinoma pulmonar de células não pequenas)
• Para o Braço P (nivolumabe e ipilimumabe), os pacientes devem ter carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC) metastático ou irressecável

Critério de exclusão:

• Evidência de obstrução intestinal completa ou parcial

• Pacientes com tumor primário do sistema nervoso central (SNC) ou envolvimento tumoral do SNC; no entanto, pacientes com tumores metastáticos do SNC podem participar deste estudo se o paciente for:

  • > 4 semanas após a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia)
  • Clinicamente estável em relação ao tumor do SNC no momento da entrada no estudo
  • Não recebendo terapia com esteróides no tratamento de tumor do SNC ou envolvimento do tumor do SNC
  • Não receber medicamentos anticonvulsivantes (que foram iniciados para metástases cerebrais)
• Necessidade de nutrição parenteral total
• Tratamento prévio com um agente direcionado à exportina
• Alérgico ao selinexor ou a qualquer um dos quimioterápicos destinados a receber
• Gravidez ou lactação
• Radiação (exceto radiação paliativa planejada ou contínua para osso fora da região mensurável da doença) = < 3 semanas antes da data de administração do medicamento do estudo
• Quimioterapia ou imunoterapia ou qualquer outra terapia anticancerígena sistêmica = < 3 semanas antes da data de administração do medicamento do estudo; pacientes que recebem tratamento anti-PD-1 e continuam a receber este tratamento em combinação com selinexor (Braços L, M, N, O e P), podem começar a receber a combinação de selinexor e anti-PD-1 sem eliminação do anterior anticorpo anti-PD-1
• Diagnóstico ou recorrência de câncer invasivo diferente do câncer atual dentro de 3 anos (exceto carcinoma basocelular ou escamoso da pele que tenha sido tratado definitivamente)
• Grande cirurgia dentro de quatro semanas antes da data de consentimento
• Função cardiovascular instável: isquemia sintomática (dor no peito de origem cardíaca) ou anormalidades de condução clinicamente significativas não controladas (p. taquicardia ventricular em uso de antiarrítmicos são excluídos e bloqueio atrioventricular [AV] de 1º grau ou bloqueio fascicular anterior esquerdo [BAE]/bloqueio de ramo direito [BRD] assintomáticos não serão excluídos) ou insuficiência cardíaca congestiva (ICC) da New York Heart Association ( NYHA) classe >= 3, ou infarto do miocárdio (IM) dentro de 3 meses da data de consentimento
• Infecção ativa não controlada requerendo antibióticos parenterais, antivirais ou antifúngicos dentro de uma semana antes da primeira dose; infecção ativa com tratamento concomitante é aceitável apenas se o paciente estiver clinicamente estável
• Significativamente doente (conforme determinado pelo investigador principal [PI] ou médico assistente) ou trato gastrointestinal obstruído ou vômitos ou diarreia descontrolados
• Tratamento com um medicamento em estudo anti-câncer em investigação dentro de 3 semanas antes da data de administração do medicamento em estudo
• Terapia concomitante com terapêutica anticancerígena aprovada ou em investigação
• Condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo
• Homens cuja parceira é uma mulher com potencial para engravidar (ou seja, biologicamente capaz de conceber) e que não está empregando duas formas de contracepção altamente eficazes; contracepção altamente eficaz (por ex. preservativo masculino com espermicida, diafragma com espermicida, dispositivo intra-uterino) deve ser usado por ambos os sexos durante o estudo e deve ser continuado por 3 meses após o término do tratamento do estudo; mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres sexualmente maduras que não são cirurgicamente estéreis ou que não estão naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (por exemplo, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores)
• Para os Grupos L (pembrolizumabe) e M (nivolumabe) e Grupos N, O, P (nivolumabe e ipilimumabe), indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita; indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever
• Para os Grupos L (pembrolizumabe) e M (nivolumabe) e Grupos N, O, P (nivolumabe e ipilimumabe), indivíduos recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo; uso de esteróides inalatórios ou tópicos ou corticosteróides sistêmicos = < 10 mg é permitido; além disso, a reposição fisiológica de esteróides com hidrocortisona é permitida
• Para os Grupos L (pembrolizumabe) e M (nivolumabe) e Grupos N, O, P (nivolumabe e ipilimumabe), história de um evento adverso relacionado ao sistema imunológico de grau 3 ou 4 anterior (irAE) ou qualquer grau ocular irAE de imunoterapia anterior
• Para a Coorte O-2 de expansão do Braço O (nivolumabe e ipilimumabe), os pacientes não devem ter melanoma, RCC ou NSCLC