Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Безопасность и эффективность повторного введения Ad/PNP и флударабина фосфата у пациентов с локальным раком головы/шеи

19 марта 2025 г. обновлено: GeoVax, Inc.

Фаза 1/2, открытое исследование по оценке безопасности повторного введения Ad/PNP-F-araAMP (Ad/PNP вводится внутриопухолево с последующим внутривенным введением флударабин фосфата) у субъектов с рецидивирующим локальным раком головы и шеи

Основная цель: Основная цель исследования состоит в том, чтобы оценить безопасность повторного введения уровня дозы Ad/PNP плюс флударабин фосфат (F-araAMP), который продемонстрировал противоопухолевую активность у пациентов с распространенным раком головы и шеи в завершенном исследовании. I этап обучения.

Вторичная цель: Вторичная цель состоит в том, чтобы оценить противоопухолевую активность повторного введения Ad/PNP плюс F-araAMP.

Управление FDA по орфанным препаратам является источником финансирования всего проекта.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

  1. Механизм действия. Исследуемый препарат Ad/PNP-F-araAMP (флударабин фосфат) состоит из нереплицирующегося аденовирусного вектора, экспрессирующего пуриннуклеозидфосфорилазу E. coli (PNP), который вводится внутриопухолево с последующим внутривенным введением F-araAMP. Эта комбинация генерирует 2-фтораденин (F-Ade) в опухоли, что приводит к фокальной химиотерапевтической активности.

    F-araAMP представляет собой агент, который быстро расщепляется фосфатазами плазмы до флударабина, который является основной циркулирующей формой препарата и обладает активностью против некоторых гематологических злокачественных новообразований, но не против солидных опухолей, таких как плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC). Флударабин (F-araA) представляет собой аналог аденозина и субстрат для PNP E. coli, который расщепляет гликозидную связь F-araA с образованием F-Ade. Метаболит F-Ade показал выраженную активность против ксенотрансплантатов опухолей человека у мышей.

    Многие рефрактерные опухоли являются рефрактерными именно потому, что они имеют очень низкую фракцию роста, т. е. относительно небольшой процент опухолевых клеток, делящихся в любой конкретный момент времени. В доклинических исследованиях была продемонстрирована значительная противоопухолевая активность in vivo путем образования F-Ade из F-araAMP в опухолях, в которых от 2,5 до 10% клеток экспрессируют ген PNP E. coli. Кроме того, противоопухолевый эффект наблюдался у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями (меланома и рак головы и шеи) в когортах с более высокими дозами во время исследования фазы 1 (см. следующий раздел).

  2. Ответ опухоли на Ad/PNP-F-araAMP в исследовании фазы 1. Безопасность и эффективность Ad/PNP-F-araAMP оценивали в исследовании фазы 1, PNP-001. Четыре возрастающих уровня доз были оценены у 10 пациентов с раком головы и шеи и у 2 пациентов с меланомой; клиническая активность наблюдалась при самых высоких уровнях дозы после 3 внутриопухолевых инъекций Ad/PNP в течение 2 дней и IV F-араАМФ фосфата в течение 3 дней. Общий показатель ответа (CR+PR) составил приблизительно 67% в 2 когортах с самой высокой дозой, когортах 3 и 4. Результаты предполагают эффект доза-ответ. Продолжительность ответа в инъецированной опухоли была ограниченной, при этом в 4 из 5 реагирующих опухолей наблюдалось прогрессирование заболевания инъецированного поражения до последнего последующего наблюдения на 56-й день, что предполагает необходимость оценки повторного введения. Ad/PNP + F-araAMP хорошо переносился. Ни у одного субъекта не наблюдалось дозолимитирующей токсичности, и ни один из субъектов не прекратил прием исследуемого препарата. В целом, профиль активности и безопасности Ad/PNP, наблюдаемый в исследовании фазы 1, поддерживает дальнейшую клиническую оценку повторного введения Ad/PNP (ИТ) и инфузии F-араАМФ фосфата у пациентов с ПРГШ.
  3. Цель исследования. Основываясь на ответе опухоли, наблюдаемом при однократном введении двух самых высоких доз Ad/PNP-F-araAMP в исследовании фазы 1, PNP планирует изучить безопасность и оценить противоопухолевую активность повторных циклов введения Ad/ PNP + F-araAMP у пациентов с распространенным раком головы и шеи. Субъекты в исследовании будут иметь HNSCC, поддающийся измерению по RECIST 1.1, который поддается местной инъекции, для которого не существует эффективного лечебного или паллиативного варианта лечения. Эта популяция для исследования была выбрана, поскольку результаты этого исследования фазы 1/2 предназначены для подтверждения безопасности повторного дозирования в дальнейших клинических исследованиях.
  4. Дизайн исследования. Исследование разработано как исследование с одной группой для оценки безопасности повторных циклов Ad/PNP и F-araAMP у пациентов с рецидивирующим HNSCC с опухолью (опухолями), доступной для инъекции. Ad/PNP будут вводить внутрь опухоли дважды в День 1 и один раз в День 2 с последующей инфузией F-araAMP ежедневно в дни 3, 4 и 5. Субъекты будут получать повторное введение Ad/PNP-F-araAMP каждые 4 недели ( т. е. каждый цикл) в течение 5 циклов или до тех пор, пока инъецированная опухоль не прогрессирует, не возникает неприемлемая токсичность, отсутствует опухоль для инъекции или смерть пациента. Опухолевой ответ в инъецированной опухоли (опухолях) будет оцениваться с помощью физического осмотра, а также с помощью рентгенографической визуализации. Во время участия в исследовании все субъекты будут находиться под наблюдением на предмет нежелательных явлений.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

10

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • California
      • Stanford, California, Соединенные Штаты, 94305
        • Stanford University
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30322
        • Winship Cancer Institute - Emory University School of Medicine
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19107
        • Thomas Jefferson University

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Предоставлено информированное согласие
  2. Возраст ≥ 18 лет
  3. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом рецидивирующего рака области головы и шеи, для которых не существует радикального варианта лечения. В целях приемлемости для исследования рак головы и шеи должен включать, помимо плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC), кожные плоскоклеточные первичные локализации и плоскоклеточный рак неизвестной первичной формы, проявляющийся поражением шейных лимфатических узлов, а также как рак носоглотки и опухоли слюнных желез.
  4. Все стандартные или одобренные варианты лечения, которые могли бы обеспечить существенное паллиативное лечение, должны быть неэффективны, исчерпаны или пациент не может или не желает их использовать (например, невропатия, нефропатия или потеря слуха, препятствующая использованию цисплатина)
  5. Масса опухоли (первичная опухоль и/или лимфаденопатия), поддающаяся измерению с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 и технически подходящая для внутриопухолевых инъекций (выполнимость определяется отоларингологом). Пациенты с узловым заболеванием (или метастатическим заболеванием), которые доступны для иглы, подходят. Пациенты с дополнительными опухолями (включая отдаленное метастатическое заболевание), помимо опухоли (опухолей), доступной для внутриопухолевой инъекции, которые недоступны для внутриопухолевой инъекции, подходят ТОЛЬКО в том случае, если у пациента нет другого варианта лечения метастатического заболевания, и лечение местного заболевания может предоставить пациенту некоторая польза или временное облегчение.
  6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы ≤ 2
  7. По мнению исследователя, пациент в достаточной степени оправился от любых значительных побочных эффектов терапии или токсичности до введения Ad/PNP.
  8. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мкл; гемоглобин ≥ 9 г/дл, тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  9. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин
  10. Билирубин ≤ верхней границы нормы, аланинаминотрансфераза ≤ 1,5 x верхняя граница нормы и/или аспартатаминотрансфераза ≤ 1,5 x верхняя граница нормы, щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x верхняя граница нормы
  11. Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 x верхний предел нормы
  12. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x верхний предел нормы
  13. Пациенты женского пола должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на наличие беременности при скрининге (тест на беременность не требуется для пациентов с двусторонней овариэктомией и/или гистерэктомией или для пациентов с постменопаузальным периодом > 1 года)
  14. Все пациенты репродуктивного возраста должны согласиться на использование приемлемой с медицинской точки зрения формы контрацепции (например, гормональные противозачаточные средства, метод двойного барьера) или на воздержание.

Критерий исключения:

  1. Предшествующий анамнез или текущий диагноз лейкемии
  2. Получали какие-либо продукты генной терапии или онколитическую вирусную терапию
  3. Прием аллопуринола
  4. Получали исследуемый препарат в течение 30 дней до первой инъекции Ad/PNP.
  5. Получил лучевую терапию менее чем за 4 недели до первой инъекции Ad/PNP и не имеет поражений, поддающихся оценке по RECIST 1.1, которые находятся за пределами поля облучения. (Если у пациента есть поражения, поддающиеся оценке по RECIST 1.1, за пределами поля облучения, они могут быть включены.)
  6. Получил химиотерапию (системное противораковое лечение) менее чем за 4 недели до первой инъекции Ad/PNP и не оправился от всех сопутствующих побочных эффектов. (Если пациент оправился от всех сопутствующих побочных эффектов или достиг нового исходного уровня, он может начать лечение раньше, чем через 4 недели)
  7. Имеют значительную исходную невропатию (> степень 2 на основе общих терминологических критериев нежелательных явлений [CTCAE] v5.0)
  8. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание (например, диабет, гипертония, заболевание щитовидной железы, активная инфекция)
  9. Имели в течение 6 месяцев до включения в исследование: инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, неконтролируемую застойную сердечную недостаточность, выраженное заболевание печени, нестабильную стенокардию.
  10. Лихорадка (температура > 38,1°С во рту)
  11. Прием хронических системных кортикостероидов (> 3 недель) или любых хронических иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой инъекции Ad/PNP. Субъекты, получающие короткие курсы кортикостероидов, считаются подходящими для участия в исследовании.
  12. Прием антикоагулянтов, кроме тех, которые поддерживают проходимость венозных путей
  13. Женщины, которые беременны или кормят грудью
  14. История ВИЧ-инфекции. Нет требований к тестированию.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: AD/PNP + фосфат Fludarabine, 5 циклов
Биологический: Объявление/PNP
Ad/PNP представляет собой дефектный по репликации аденовирусный вектор, экспрессирующий пуриннуклеозидфосфорилазу E. coli.
Другие имена:
  • Гедептин
Лекарство: Флударабин фосфат
Флударабин фосфат является противоопухолевым агентом, в настоящее время используемым для лечения пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом.
Другие имена:
  • Флудара

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Меры безопасности (неблагоприятные явления и лабораторные параметры) с повторными циклами лечения.
Временное ограничение: до 7 месяцев
Меры безопасности, оцененные в историю болезни, физическое обследование, жизненно важные признаки, осмотр участка опухоли, статус эффективности, ЭКГ, рентгеновский рентгенов грудной клетки (CXR), химия крови, гематологию, CD4/CD8 T-Cell, анализ мочи, PT/PTT, образец крови для аденовируса, мочи для аденовирус, F-образец, на уровне кровки, и при выборе для Adboding Adenyering Adnoveryering Adnovering.
до 7 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Лучший общий ответ на инъецированные опухоли в течение 5 циклов лечения, как определено в результате RECIST 1.1.
Временное ограничение: до 7 месяцев

Полный ответ (CR): исчезновение всех целевых поражений. Любые патологические лимфатические узлы (будь то мишень или нецелевая) должны иметь снижение короткой оси до <10 мм.

Частичный отклик (PR): по крайней мере 30% уменьшение суммы диаметров целевых поражений, принимая в качестве ссылки на базовые диаметры.

Прогрессирующее заболевание (PD): по крайней мере на 20% увеличение суммы диаметров целевых поражений, принимая в качестве ссылки наименьшую сумму на исследовании (это включает в себя базовую сумму, если это наименьшая на исследовании). В дополнение к относительному увеличению на 20%, сумма также должна продемонстрировать абсолютное увеличение не менее 5 мм. (Примечание: появление одного или нескольких новых поражений также считается прогрессированием).

Стабильное заболевание (SD): ни достаточная усадка, чтобы претендовать на PR, ни достаточное увеличение, чтобы претендовать на PD, принимая в качестве ссылки наименьшие диаметры суммы во время обучения.
до 7 месяцев
Выживание без прогрессии (PFS) - Время от первой внутриопухолевой инъекции на сегодняшний день прогрессирования или смерти, рассчитанное в месяцы
Временное ограничение: до 7 месяцев
Время до события (прогрессирование или смерть) было определено как время от первой внутриопухолевой инъекции на сегодняшний день прогрессирования или смерти по любой причине, в зависимости от того, что это произошло на первом месте, и было рассчитано в течение нескольких месяцев, как: (Дата первого PD (прогрессирующее заболевание) или смерть или цензуры - дата первой внутрипурядной инъекции + 1) / 30,4375. Был определен PD, основанный на определяемых протоколом критериях ответа в опухолях для впрыскивания, поскольку по меньшей мере на 20% увеличение самого длинного диаметра (LD) инъецированных поражений, принимая в качестве ссылки наименьший LD, зарегистрированный на исследовании (это включает в себя базовый LD, если это самое маленькое исследование; примечание: появление одного или более новых Lesions считалось в целом в оценке. Вывод PFS не включал оценки опухолей, собранные после окончания учебного лечения, поскольку они не были запланированы для сбора за пределы окончательного цикла.
до 7 месяцев
Вероятность отсутствия прогрессирующего заболевания или смерти и 95% ДИ до 6 месяцев (%)
Временное ограничение: 6 месяцев
Время до БП или смерти было определено как время от первой внутриопухолевой инъекции на сегодняшний день прогрессирования или смерти по любой причине, в зависимости от того, что произошло вначале, и было рассчитано в течение нескольких месяцев, как: (Дата первой БП или смерти или цензуры - дата первой внутриопухолевой инъекции + 1) / 30,4375.
6 месяцев
Общая выживаемость (OS) - Время от первой внутриопухолевой инъекции до даты смерти до 60 дней после последней инъекции
Временное ограничение: до 7 месяцев
Время до смерти было определено как время от первой внутриопухолевой инъекции до даты смерти по любой причине и было рассчитано в течение нескольких месяцев, как: (дата смерти или цензуры - дата первой внутриопухолевой инъекции + 1) / 30,4375. Субъекты, все еще живые с даты отсечения данных, были подвергнуты цензуре в последнюю известную дату живой жизни от статуса смертности. Для субъектов, которые были потеряны для последующего наблюдения, последний визит в базе данных или дата последней контакта, когда субъект был задокументирован, чтобы быть живым, использовался для оценки последней известной даты.
до 7 месяцев
Вероятность отсутствия смерти и 95% ДИ до 1 месяца и до 6 месяцев
Временное ограничение: 6 месяцев
Время до смерти было определено как время от первой внутриопухолевой инъекции до даты смерти по любой причине, и в течение нескольких месяцев была рассчитана: дата смерти или цензуры - дата первой внутриопухолевой инъекции + 1/30,4375.
6 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

GeoVax, Inc.

Соавторы

Emory University
Stanford University
Thomas Jefferson University

Следователи

  • Главный следователь: A. Dimitrios Colevas, MD, Stanford University

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

11 февраля 2019 г.

Первичное завершение (Действительный)

29 декабря 2023 г.

Завершение исследования (Действительный)

31 декабря 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

19 октября 2018 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

26 ноября 2018 г.

Первый опубликованный (Действительный)

27 ноября 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

27 марта 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

19 марта 2025 г.

Последняя проверка

1 марта 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • PNP-002
  • R01FD005746-01A1 (Грант/контракт FDA США)
  • 14271 (Идентификатор реестра: IND)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Объявление/PNP

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Pakistan

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться