Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование повышения дозы карфилзомиба, принимаемого с талидомидом и дексаметазоном, при рецидиве AL-амилоидоза (CATALYST)

18 марта 2021 г. обновлено: University College, London

Одноручное открытое многоцентровое исследование фазы 1b с повышением дозы карфилзомиба, принимаемого в комбинации с талидомидом и дексаметазоном, при рецидиве AL-амилоидоза

В этом исследовании оценивается безопасность и эффективность применения карфилзомиба в комбинации с талидомидом и дексаметазоном у пациентов с рецидивирующим AL-амилоидозом. Испытание начинается с этапа повышения дозы, на котором определяются максимально переносимая и рекомендуемая доза. Затем испытание перейдет в фазу расширения, на которой оценивается эффективность комбинации.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Амилоидоз представляет собой нарушение фолдинга белков, при котором растворимые в норме белки откладываются в виде аномальных нерастворимых фибрилл, которые постепенно разрушают структуру ткани и нарушают ее функцию. Лечение системного AL-амилоидоза превратилось в подход, адаптированный к риску, основанный на поражении органов-мишеней, в частности поражении сердца, и функциональном статусе пациента. Интенсивная терапия, такая как высокие дозы мелфалана с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток, рассматривается для пациентов с ограниченным поражением органов, более молодого возраста и отличного функционального состояния.

Однако большинство пациентов с AL-амилоидозом не являются кандидатами на ASCT и обычно лечатся комбинированной химиотерапией. Эта терапия может включать бортезомиб, ингибитор протеасом, который особенно эффективен при AL-амилоидозе, но может иметь тяжелые побочные эффекты.

Карфилзомиб специфичен в отношении химотрипсиноподобного активного центра протеасомы 20S, структурно и механистически отличается от бортезомиба и продемонстрировал меньшую реактивность в отношении непротеасомных протеаз по сравнению с бортезомибом. Он также, по-видимому, лучше переносится. Однако информация об использовании карфилзомиба для лечения AL-амилоидоза ограничена.

В фазе повышения дозы этого исследования минимум 6 (3 при уровне дозы 0 и 3 при уровне дозы -1) и максимум 18 (6 при уровне дозы 0, 1 и 2) пациентов будут набраны в 3 +3 дизайн с когортами от 3 до 6 пациентов, чтобы определить максимально переносимую дозу и рекомендуемую дозу.

При установленном рекомендуемом уровне дозы будут привлечены еще 20 (минимум) пациентов для дальнейшей оценки безопасности и токсичности в РД.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

10

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенное Королевство
      • Bristol, Соединенное Королевство, BS2 8ED
        • Bristol Haematology and Oncology Centre
      • Glasgow, Соединенное Королевство, G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
    • Devon
      • Plymouth, Devon, Соединенное Королевство, PL6 8DH
        • Derriford Hospital
    • Dorset
      • Bournemouth, Dorset, Соединенное Королевство, BH7 7DW
        • Royal Bournemouth General Hospital
    • Greater London
      • London, Greater London, Соединенное Королевство, SE1 7EH
        • Guy's Hospital
    • Greater Manchester
      • Manchester, Greater Manchester, Соединенное Королевство, M13 9WL
        • Manchester Royal Infirmary
    • Hampshire
      • Southampton, Hampshire, Соединенное Королевство, SO16 6YD
        • Southampton General Hospital
    • Leicestershire
      • Leicester, Leicestershire, Соединенное Королевство, LE1 5WW
        • Leicester Royal Infirmary
    • Norfolk
      • Norwich, Norfolk, Соединенное Королевство, NR4 7UY
        • Norfolk and Norwich University Hospital
    • South Yorkshire
      • Sheffield, South Yorkshire, Соединенное Королевство, S10 2JF
        • Royal Hallamshire Hospital
    • Tyne And Wear
      • Newcastle-upon-Tyne, Tyne And Wear, Соединенное Королевство, NE7 7DN
        • Freeman Hospital
    • West Midlands
      • Birmingham, West Midlands, Соединенное Королевство, B9 5SS
        • Birmingham Heartlands Hospital
      • Birmingham, West Midlands, Соединенное Королевство, B15 2TH
        • Birmingham Queen Elizabeth Hospital
    • West Yorkshire
      • Leeds, West Yorkshire, Соединенное Королевство, LS9 7TF
        • St James' University Hospital

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

14 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Пациенты со следующими характеристиками подходят для этого исследования:

    1. Возраст 18 лет и старше

    2. Диагностика системного AL-амилоидоза при:

      • исключение генетических мутаций, связанных с наследственным амилоидозом, и иммуногистохимическое исключение АА и TTR-амилоидоза по мере необходимости.
      • Связанная с амилоидом органная дисфункция или органный синдром
    3. Поддающееся измерению клональное заболевание
    4. Клональный рецидив после предшествующей химиотерапии или трансплантации стволовых клеток ИЛИ клональное заболевание, рефрактерное к предшествующей химиотерапии или трансплантации стволовых клеток
    5. Способны дать письменное информированное согласие и готовы следовать протоколу исследования
    6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев
    7. Статус производительности ECOG <3
    8. Количество тромбоцитов ≥ 50x109/л)
    9. Количество нейтрофилов ≥ 1x109/л)
    10. Гемоглобин ≥ 8 г/дл
    11. Билирубин <2 раза или щелочная фосфатаза <4 раза выше верхней границы нормы.
    12. Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность до лечения и согласиться использовать двойные методы контрацепции на время исследования и в течение 30 дней после завершения исследования. Участники мужского пола также должны дать согласие на использование барьерного метода контрацепции на время исследования и в течение 30 дней после завершения исследования, если они ведут активную половую жизнь с женщиной детородного возраста. Участники должны соблюдать программу предотвращения беременности Celgene для талидомида.

Критерий исключения:

  • Пациенты со следующими характеристиками не подходят для этого исследования:

    1. Явная симптоматическая множественная миелома
    2. Амилоидоз неизвестного или не AL типа
    3. Локализованный AL-амилоидоз (при котором отложения амилоида ограничены одним типичным органом, например мочевым пузырем или гортанью, в сочетании с клональным пролиферативным заболеванием в этом органе)
    4. Тривиальные или случайные отложения амилоида AL при отсутствии значительного органного синдрома, связанного с амилоидом (например, изолированный синдром запястного канала).
    5. Рефрактерное или прогрессирующее заболевание при применении комбинации IMid и ингибитора протеасом
    6. Аллогенная трансплантация стволовых клеток
    7. Трансплантация твердых органов
    8. Тяжелая периферическая или вегетативная невропатия, вызывающая значительные функциональные нарушения.
    9. рСКФ <20 мл/мин
    10. Фракция выброса < 40% или сердечная недостаточность III или IV класса по NYHA или неконтролируемая гипертензия
    11. Легочная гипертензия
    12. Болезнь Мейо на поздней стадии III, определяемая уровнем hs-тропонина > 0,07 и NT-proBNP > 700 пмоль/л ИЛИ NT-proBNP > 1000 пмоль/л ИЛИ САД в положении лежа < 100 мм рт. ст.
    13. Инфаркт миокарда в предшествующие 6 месяцев или нестабильная стенокардия или нарушения проводимости, не контролируемые лекарствами или устройствами
    14. Сопутствующие активные злокачественные новообразования, за исключением базальноклеточной карциномы кожи, удаленной хирургическим путем, или других карцином in situ.
    15. Беременность, кормление грудью или нежелание использовать адекватную контрацепцию
    16. Системная инфекция, если не применяется специфическая противоинфекционная терапия.
    17. Установленная или подозреваемая ВИЧ-инфекция
    18. Противопоказание к любому из требуемых сопутствующих препаратов или поддерживающего лечения. Любое другое клинически значимое заболевание или состояние или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, может помешать соблюдению протокола или способности участника дать информированное согласие.
    19. Предыдущие экспериментальные агенты или одобренное противоопухолевое лечение в течение 3 месяцев до даты регистрации
    20. Известные аллергии на IMPs

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: КТД лечение

Участники фазы эскалации будут получать карфилзомиб (К), талидомид (Т) и дексаметазон (Д) в комбинации. Доза талидомида будет составлять 50 мг/день. Доза дексаметазона будет составлять 20 мг в день 1, 8 и 15. Карфилзомиб будет вводиться на 1, 8 и 15 день, но уровень введенного карфилзомиба зависит от распределения когорты. Доза карфилзомиба может составлять:

  • Уровень -1 - 27мг/м2
  • Уровень 0 - 36 мг/м2
  • Уровень 1 - 45 мг/м2
  • Уровень 2 - 56 мг/м2

Участники получат до шести циклов лечения. После определения максимально переносимой дозы и рекомендуемой дозы исследование будет открыто для фазы расширения, где участники будут получать RD карфилзомиба вместе с талидомидом и дексаметазоном, используя схему, изложенную выше.
Лекарство: Карфилзомиб
Лиофилизированный карфилзомиб для инъекций, разведенный водой до конечной концентрации 2 мг/мл.
Другие имена:
  • Кипролис
Лекарство: Талидомид
Капсула 50мг.
Другие имена:
  • Талидомид Селджен
Лекарство: Дексаметазон
Таблетка 2мг.
Другие имена:
  • Декадрон

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с дозолимитирующей токсичностью, оцененное по представленным данным
Временное ограничение: После 1 цикла лечения; завершить в течение 1 года.
Дозолимитирующая токсичность (фаза повышения дозы) между временем получения первой зарегистрированной дозы карфилзомиба в цикле 1 и днем ​​1 цикла 2, чтобы установить максимально переносимую дозу (MTD) карфилзомиба в комбинации с талидомидом и дексаметазоном, будет оцениваться на основе отчетных данных. Будет сообщено количество зарегистрированных случаев токсичности, ограничивающих дозу.
После 1 цикла лечения; завершить в течение 1 года.
Количество участников, испытывающих токсичность 3 или 4 степени по оценке CTCAE v4.0.
Временное ограничение: Между предоставлением информированного согласия и 30 днями после введения последнего пробного препарата до 7 месяцев
Процент пролеченных пациентов, у которых наблюдается какая-либо токсичность 3 или 4 степени по оценке CTCAE v4.0 на протяжении всех циклов лечения, будет оцениваться на основе зарегистрированных данных.
Между предоставлением информированного согласия и 30 днями после введения последнего пробного препарата до 7 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота клонального ответа в течение 3 месяцев, через 3 месяца, в течение 6 месяцев и через 6 месяцев, как определено с помощью оценки парапротеина и свободной легкой цепи.
Временное ограничение: Через 3 мес, через 3 мес, через 6 мес и через 6 мес

Будет оцениваться уровень клонального ответа участников в течение 3 месяцев, 3 месяцев, 6 месяцев и 6 месяцев. Будет сообщено о проценте участников, давших хотя бы частичный ответ.

Клональный ответ определяется как:

CR: Отрицательная иммунофиксация сыворотки и мочи (только сыворотка у пациентов с анурией) И нормальная концентрация СЛЦ и соотношение каппа/лямбда СЛЦ (только соотношение СЛЦ при почечной недостаточности) И ≤5% плазматических клеток в костном мозге без клонирования по данным иммуногистохимии или иммунофлуоресценцииa

VGPR: >90% снижение парапротеина в сыворотке или патологического компонента FLC или dFLC по сравнению с исходным значением или dFLC <40 мг/л

PR: ≥50% снижение аберрантной концентрации FLC или dFLC (или ≥50% снижение dFLC при почечной недостаточности) или сывороточного парапротеина, но не соответствует критериям CR или VGPR

MR: > 25%, но <50% снижение аберрантных FLC или dFLC или парапротеинов

NR: не соответствует критериям FLC для CR, PR или MR
Через 3 мес, через 3 мес, через 6 мес и через 6 мес
Частота амилоидотического ответа органов в течение 3 месяцев и 6 месяцев на основе биохимической, электрокардиографической и рентгенологической оценки.
Временное ограничение: В течение 3 месяцев и 6 месяцев

Частота амилоидотического ответа органов оценивается с использованием следующих критериев:

Сердце - толщина межжелудочковой перегородки уменьшилась на 2 мм или улучшение фракции выброса на 10% или снижение NT-ProBNP на 30% и 35 пмоль/л (применимо только при отсутствии изменений или улучшении функции почек <25%) или значительном улучшении в боковой стенке TDI S-волна и соотношение E/E'

Почки - снижение на 50% (не менее 0,5 г/день) 24-часовой потери белка с мочой (белок в моче должен быть >0,5 г/день перед лечением) без снижения клиренса креатинина ≥25% от исходного уровня

Печень - 50% снижение патологического значения щелочной фосфатазы или уменьшение размера печени рентгенологически не менее чем на 2 см

Нерв - улучшение скорости проводимости нерва на электромиограмме

Мягкие ткани. Определенное клиническое и/или рентгенологическое улучшение с сопутствующим функциональным улучшением пораженной ткани.

Будет сообщен процент пациентов, у которых достигнут органный ответ в течение 3 и 6 месяцев после регистрации исследования.
В течение 3 месяцев и 6 месяцев
Время до амилоидотического ответа органов на основе зарегистрированных данных.
Временное ограничение: В течение 6 месяцев
Время до амилоидотического ответа органов (как указано выше) будет оцениваться на основе зарегистрированных данных. Будет указано количество месяцев, в течение которых это потребуется.
В течение 6 месяцев
Количество смертей за 6 месяцев на основе отчетных данных.
Временное ограничение: 6 месяцев
Количество смертей через 6 месяцев будет оценено и сообщено на основе отчетных данных.
6 месяцев
Количество пациентов без прогрессирования заболевания через 6 месяцев на основании зарегистрированных данных.
Временное ограничение: 6 месяцев

Количество пациентов, у которых не будет прогрессирования через 6 месяцев, будет оцениваться на основе зарегистрированных данных. У пациентов без прогрессирования не будет гематологического рецидива или органного прогрессирования.

Гематологический рецидив определяется как:

От CR: увеличение аберрантной концентрации свободных легких цепей в сыворотке до значений, выходящих за пределы нормального диапазона, и в ≥2 раз по сравнению с концентрацией во время CR или повторным появлением исходного парапротеина.

От PR или VGPR: увеличение аберрантной концентрации свободных легких цепей в ≥2 раз по сравнению с концентрацией во время PR (≥50% изменение отношения от нормы у пациентов с почечной недостаточностью) или удвоение уровня парапротеина в сыворотке ( при начальном уровне >5 г/л) или удвоение и увеличение парапротеина сыворотки до >5 г/л (при начальном уровне <5 г/л)

Органная прогрессия определяется по органам следующим образом:

Сердце: толщина межжелудочковой перегородки увеличилась более чем на 2 мм по сравнению с исходным уровнем или снижение фракции выброса на 20 %.

Почки: 50% увеличение (не менее 1 г/день) суточной мочи.
6 месяцев
Максимальный ответ, определенный с помощью оценки парапротеина и свободной легкой цепи.
Временное ограничение: В течение 6 месяцев
Максимальный ответ на терапию будет определяться путем оценки наилучшего ответа для каждого участника. Максимальный ответ будет определяться на основании оценок свободных легких цепей и парапротеинов, проведенных Национальным центром амилоидоза. Данные будут сообщаться с использованием наблюдаемых показателей ответов (полный, очень хороший частичный, частичный, отсутствие ответа).
В течение 6 месяцев
Время до максимального ответа на основе отчетных данных.
Временное ограничение: В течение 6 месяцев
Время до максимального ответа на лечение будет оцениваться путем определения времени, необходимого каждому участнику для достижения максимального ответа (определенного выше), и будет представлено на кривых Каплана-Мейера. Будет указано количество месяцев, затраченных на достижение этого максимального ответа. Время до максимального ответа анализировалось только в целом, а не по группам из-за небольшого размера выборки.
В течение 6 месяцев
Количество пациентов, прекративших лечение, на основании зарегистрированных данных.
Временное ограничение: В течение 6 месяцев
Количество пациентов, прекративших лечение, будет оцениваться на основе отчетных данных.
В течение 6 месяцев
Количество пациентов, столкнувшихся с задержкой приема дозы, на основании зарегистрированных данных.
Временное ограничение: В течение 6 месяцев
Количество пациентов, у которых произошла задержка введения дозы, будет оцениваться на основе представленных данных.
В течение 6 месяцев
Профиль соответствия KTD на основе зарегистрированных данных о соблюдении режима химиотерапии.
Временное ограничение: В течение 6 месяцев
Соответствие профиля участников KTD будет оцениваться путем определения количества пропущенных доз из зарегистрированных данных. Участники будут считаться соблюдающими требования, если участники пропустили не более 14 дней приема талидомида, 2 дней приема дексаметазона и 1 дозы карфилзомиба за цикл. Соответствие будет сообщено с точки зрения количества участников, которые соблюдали требования.
В течение 6 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University College, London

Следователи

  • Главный следователь: Ashutosh Wechalekar, Dr, University College London, National Amyloidosis Centre

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

14 сентября 2017 г.

Первичное завершение (Действительный)

26 сентября 2019 г.

Завершение исследования (Действительный)

21 октября 2019 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

27 августа 2015 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

7 сентября 2015 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

10 сентября 2015 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

15 апреля 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

18 марта 2021 г.

Последняя проверка

1 ноября 2020 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 14/0786

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Карфилзомиб

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Pakistan

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться