A talidomiddal és dexametazonnal szedett karfilzomib dóziseszkalációs vizsgálata kiújult AL-amiloidózisban (CATALYST)

Az eszkalációs szakaszban résztvevők karfilzomibot (K), talidomidot (T) és dexametazont (D) kapnak kombinációban. A talidomid adagja 50 mg/nap lesz. A dexametazon adagja 20 mg lesz az 1., 8. és 15. napon. A karfilzomibot az 1., 8. és 15. napon fogják beadni, de a beadott karfilzomib szintje a kohorsz elosztásától függ. A karfilzomib adagja lehet:

• Szint -1 - 27mg/m2
• 0. szint - 36mg/m2
• 1. szint - 45mg/m2
• 2. szint - 56mg/m2

A résztvevők legfeljebb hat kezelési ciklusban részesülnek. A maximálisan tolerálható dózis és az ajánlott dózis meghatározása után a vizsgálat egy kiterjesztési szakaszba kerül, ahol a résztvevők karfilzomib RD-t kapnak, talidomiddal és dexametazonnal együtt, a fent vázolt ütemezés szerint.

• Kyprolis

• Thalidomide Celgene

• Decadron

A résztvevők klonális válaszarányát 3 hónapon belül, 3 hónapon belül, 6 hónapon belül és 6 hónapon belül értékeljük. A legalább részleges választ elérő résztvevők százalékos arányát jelentjük.

A klonális válasz meghatározása a következő:

CR: A szérum és a vizelet negatív immunfixációja (anuriás betegeknél csak szérum) ÉS normál FLC-koncentráció és kappa/lambda FLC-arány (veseelégtelenségben egyedül az FLC-arány) ÉS ≤5% plazmasejtek a csontvelőben, immunhisztokémiával vagy immunfluoreszcenciával végzett klonitás nélkül

VGPR: a szérum paraproteinszintjének >90%-os csökkenése vagy az FLC vagy dFLC abnormális komponense a kiindulási értékhez képest vagy a dFLC <40 mg/l

PR: ≥50%-os csökkenés az aberráns FLC-koncentrációban vagy dFLC-ben (vagy veseelégtelenség esetén ≥50%-os dFLC-csökkenésben) vagy a szérum paraproteinjében, de nem felel meg a CR vagy VGPR kritériumainak

MR: >25%, de <50%-os csökkenés az aberráns FLC vagy dFLC vagy paraprotein szintjében

NR: Nem felel meg a CR, PR vagy MR FLC kritériumainak

Az amiloidotikus szerv válaszarányát a következő kritériumok alapján értékelik:

Szív – Az interventricularis septum vastagsága 2 mm-rel csökkent vagy 10%-kal javult az ejekciós frakcióban, vagy 30%-kal és 35 pMol/l-rel csökkent az NT-ProBNP-ben (csak akkor alkalmazható, ha nincs változás vagy <25%-os javulás a vesefunkcióban) vagy jelentős javulás oldalfalban TDI S hullám és E/E' arány

Vese – 50%-os csökkenés (legalább 0,5 g/nap) a 24 órás vizeletfehérje-veszteségben (a vizeletfehérje legyen >0,5 g/nap a kezelés előtt), a kreatinin-clearance ≥25%-os csökkenése nélkül a kiindulási értékhez képest

Máj - a kóros alkalikus foszfatáz érték 50%-os csökkenése vagy a máj méretének legalább 2 cm-es csökkenése radiográfiailag

Ideg – Az elektromiogram idegvezetési sebességének javulása

Lágyszövet – Határozott klinikai és/vagy radiográfiai javulás az érintett szövet funkcionális javulásával.

Jelenteni kell azoknak a betegeknek a százalékos arányát, akik a vizsgálati regisztrációt követő 3 és 6 hónapon belül szervválaszt értek el.

A 6 hónapos korban progressziómentes betegek számát a jelentett adatok alapján értékelik. A progressziómentes betegeknél nem fordult elő hematológiai relapszus vagy szervi progresszió.

A hematológiai relapszus meghatározása a következő:

CR-ből: Az aberráns szérum szabad könnyű lánc koncentrációjának növekedése a normál tartományon kívülre, és a CR vagy az eredeti paraprotein újbóli megjelenésének 2-szeresére való növekedése

PR-ból vagy VGPR-ből: Az aberráns szabad könnyű lánc koncentrációjának ≥2-szeres növekedése a PR időpontjában mért értékhez képest (≥50%-os változás a normálistól eltérő arányban veseelégtelenségben szenvedő betegeknél) vagy a szérum paraproteinszintjének megduplázódása ( ha a kezdés >5g/l) vagy a szérum paraprotein szintjének megduplázódása és >5g/l-re való növelése (ha 5g/l-nél kisebb értékre kezd)

A szervi progressziót szervenként a következőképpen határozzák meg:

Szív: Az interventricularis septum vastagsága >2 mm-rel nőtt az alapvonalhoz képest, vagy 20%-kal csökkent az ejekciós frakció

Vese: 50%-os növekedés (legalább 1 g/nap) a 24 órás vizeletürítésben