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Une étude d'escalade de dose de carfilzomib pris avec de la thalidomide et de la dexaméthasone dans l'amylose AL récidivante (CATALYST)

18 mars 2021 mis à jour par: University College, London

Étude ouverte multicentrique de phase 1b à un seul bras sur l'augmentation de la dose de carfilzomib pris en association avec la thalidomide et la dexaméthasone dans l'amylose AL récidivante

Cette étude évalue l'innocuité et l'efficacité du carfilzomib utilisé en association avec la thalidomide et la dexaméthasone chez les patients atteints d'amylose AL récidivante. L'essai commence par une phase d'escalade de dose, au cours de laquelle la dose maximale tolérée et recommandée sera déterminée. L'essai s'ouvrira ensuite sur une phase d'expansion au cours de laquelle l'efficacité de la combinaison est évaluée.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'amylose est un trouble du repliement des protéines dans lequel des protéines normalement solubles se déposent sous forme de fibrilles anormales et insolubles qui perturbent progressivement la structure des tissus et altèrent leur fonction. Le traitement de l'amylose AL systémique a évolué vers une approche adaptée au risque basée sur les dommages aux organes cibles, en particulier l'atteinte cardiaque, et l'état fonctionnel du patient. Les thérapies intensives telles que le melphalan à haute dose suivie d'une autogreffe de cellules souches sont envisagées pour les patients présentant une atteinte organique limitée, un âge plus jeune et un excellent état fonctionnel.

Cependant, la majorité des patients atteints d'amylose AL ne seront pas candidats à l'ASCT et sont généralement traités par chimiothérapie combinée. Cette thérapie peut inclure le bortézomib, un inhibiteur du protéasome qui est particulièrement efficace dans l'amylose AL mais qui peut avoir un profil d'effets secondaires sévères.

Le carfilzomib est spécifique du site actif de type chymotrypsine du protéasome 20S, est structurellement et mécaniquement distinct du bortézomib et a démontré une moindre réactivité contre les protéases non protéasomiques par rapport au bortézomib. Il semble également mieux toléré. Cependant, les informations concernant l'utilisation du carfilzomib dans le traitement de l'amylose AL sont limitées.

Dans la phase d'escalade de dose de cette étude, un minimum de 6 (3 au niveau de dose 0 et 3 au niveau de dose -1) et un maximum de 18 (6 au niveau de dose 0, 1 et 2) patients seront recrutés dans un groupe de 3 +3 design avec des cohortes de 3 à 6 patients, afin de déterminer la dose maximale tolérée et la dose recommandée.

Au niveau de dose recommandé identifié, 20 autres patients (minimum) seront recrutés pour évaluer plus avant la sécurité et les toxicités au DR.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

10

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Royaume-Uni
      • Bristol, Royaume-Uni, BS2 8ED
        • Bristol Haematology and Oncology Centre
      • Glasgow, Royaume-Uni, G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
    • Devon
      • Plymouth, Devon, Royaume-Uni, PL6 8DH
        • Derriford Hospital
    • Dorset
      • Bournemouth, Dorset, Royaume-Uni, BH7 7DW
        • Royal Bournemouth General Hospital
    • Greater London
      • London, Greater London, Royaume-Uni, SE1 7EH
        • Guy's Hospital
    • Greater Manchester
      • Manchester, Greater Manchester, Royaume-Uni, M13 9WL
        • Manchester Royal Infirmary
    • Hampshire
      • Southampton, Hampshire, Royaume-Uni, SO16 6YD
        • Southampton General Hospital
    • Leicestershire
      • Leicester, Leicestershire, Royaume-Uni, LE1 5WW
        • Leicester Royal Infirmary
    • Norfolk
      • Norwich, Norfolk, Royaume-Uni, NR4 7UY
        • Norfolk and Norwich University Hospital
    • South Yorkshire
      • Sheffield, South Yorkshire, Royaume-Uni, S10 2JF
        • Royal Hallamshire Hospital
    • Tyne And Wear
      • Newcastle-upon-Tyne, Tyne And Wear, Royaume-Uni, NE7 7DN
        • Freeman Hospital
    • West Midlands
      • Birmingham, West Midlands, Royaume-Uni, B9 5SS
        • Birmingham Heartlands Hospital
      • Birmingham, West Midlands, Royaume-Uni, B15 2TH
        • Birmingham Queen Elizabeth Hospital
    • West Yorkshire
      • Leeds, West Yorkshire, Royaume-Uni, LS9 7TF
        • St James' University Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Les patients présentant les caractéristiques suivantes sont éligibles pour cette étude :

    1. Âgé de 18 ans ou plus

    2. Diagnostic de l'amylose AL systémique avec :

      • exclusion des mutations génétiques associées à l'amylose héréditaire et exclusion immunohistochimique de l'amylose AA et TTR, le cas échéant.
      • Dysfonctionnement d'organe lié à l'amyloïde ou syndrome d'organe
    3. Maladie clonale mesurable
    4. Rechute clonale après chimiothérapie antérieure ou greffe de cellules souches OU maladie clonale réfractaire à une chimiothérapie antérieure ou greffe de cellules souches
    5. Capable de fournir un consentement écrit et éclairé et disposé à suivre le protocole d'étude
    6. Espérance de vie ≥ 6 mois
    7. Statut de performance ECOG de <3
    8. Numération plaquettaire ≥ 50x109/l)
    9. Nombre de neutrophiles ≥ 1x109/l)
    10. Hémoglobine ≥ 8g/dL
    11. Bilirubine < 2 fois ou phosphatase alcaline < 4 fois la limite supérieure de la normale.
    12. Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant le traitement et accepter d'utiliser deux méthodes de contraception pendant la durée de l'étude et pendant 30 jours après la fin de l'étude. Les participants masculins doivent également accepter d'utiliser une méthode de contraception de barrière pendant la durée de l'étude et pendant 30 jours après la fin de l'étude s'ils sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer. Les participants doivent se conformer au programme de prévention de la grossesse de Celgene pour la thalidomide

Critère d'exclusion:

  • Les patients présentant les caractéristiques suivantes ne sont pas éligibles pour cette étude :

    1. Myélome multiple symptomatique manifeste
    2. Amylose de type inconnu ou non AL
    3. Amylose AL localisée (dans laquelle les dépôts amyloïdes sont limités à un seul organe typique, par exemple la vessie ou le larynx, en association avec un trouble prolifératif clonal au sein de cet organe)
    4. Dépôts d'amyloïde AL insignifiants ou accidentels en l'absence d'un syndrome d'organe important lié à l'amyloïde (par exemple, syndrome du canal carpien isolé).
    5. Maladie réfractaire ou évolutive avec une combinaison IMid et inhibiteur du protéasome
    6. Transplantation allogénique de cellules souches
    7. Transplantation d'organe solide
    8. Neuropathie périphérique ou autonome sévère entraînant une altération fonctionnelle importante.
    9. DFGe <20 ml/min
    10. Fraction d'éjection < 40 % ou insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV ou hypertension non contrôlée
    11. Hypertension pulmonaire
    12. Maladie avancée de stade Mayo III telle que définie par hs-troponine T> 0,07 et NT-proBNP> 700 pMol / L OU NT-proBNP> 1000 pMol / L OU PAS en décubitus dorsal <100 mm de Hg
    13. Infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents ou angor instable ou troubles de la conduction non contrôlés par des médicaments ou des dispositifs
    14. Tumeurs malignes actives concomitantes, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau ou d'autres carcinomes in situ enlevés chirurgicalement
    15. Enceinte, allaitante ou refusant d'utiliser une contraception adéquate
    16. Infection systémique à moins qu'un traitement anti-infectieux spécifique ne soit utilisé.
    17. Infection à VIH connue ou soupçonnée
    18. Contre-indication à l'un des médicaments concomitants requis ou aux traitements de soutien. Toute autre maladie ou condition médicale cliniquement significative ou maladie psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec le respect du protocole ou la capacité d'un participant à donner son consentement éclairé
    19. Agents expérimentaux antérieurs ou traitement antitumoral approuvé dans les 3 mois précédant la date d'enregistrement
    20. Allergies connues aux IMP

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement KTD

Les participants à la phase d'escalade recevront du carfilzomib (K), de la thalidomide (T) et de la dexaméthasone (D) en combinaison. La dose de thalidomide sera de 50 mg/jour. La dose de dexaméthasone sera de 20 mg les jours 1, 8 et 15. Le carfilzomib sera administré les jours 1, 8 et 15, mais le niveau de carfilzomib administré dépendra de l'allocation de la cohorte. La dose de carfilzomib peut être :

  • Niveau -1 - 27mg/m2
  • Niveau 0 - 36mg/m2
  • Niveau 1 - 45mg/m2
  • Niveau 2 - 56mg/m2

Les participants recevront jusqu'à six cycles de traitement. Après la détermination de la dose maximale tolérée et de la dose recommandée, l'essai sera ouvert à une phase d'expansion où les participants recevront le RD du carfilzomib, ainsi que de la thalidomide et de la dexaméthasone, en utilisant le calendrier décrit ci-dessus.
Médicament: Carfilzomib
Carfilzomib lyophilisé pour injection reconstitué avec de l'eau à une concentration finale de 2 mg/mL.
Autres noms:
  • Kyprolis
Médicament: Thalidomide
Gélule de 50mg.
Autres noms:
  • Thalidomide Celgene
Médicament: Dexaméthasone
Comprimé de 2mg.
Autres noms:
  • Décadron

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des toxicités limitant la dose, tel qu'évalué par les données déclarées
Délai: Après 1 cycle de traitement ; à réaliser en 1 an.
Toxicités limitant la dose (phase d'escalade de dose), entre le moment de la réception de la première dose enregistrée de carfilzomib dans le cycle 1 et le jour 1 du cycle 2, afin d'établir la dose maximale tolérée (DMT) de carfilzomib en association avec la thalidomide et la dexaméthasone, seront évalués sur la base des données communiquées. Le nombre de toxicités limitant la dose signalées sera indiqué.
Après 1 cycle de traitement ; à réaliser en 1 an.
Nombre de participants présentant une toxicité de grade 3 ou 4, tel qu'évalué par CTCAE v4.0.
Délai: Entre le consentement éclairé fourni et 30 jours après la dernière administration du traitement d'essai, jusqu'à 7 mois
Le pourcentage de patients traités qui présentent une toxicité de grade 3 ou 4 telle qu'évaluée par CTCAE v4.0 tout au long de tous les cycles de traitement sera évalué sur la base des données rapportées.
Entre le consentement éclairé fourni et 30 jours après la dernière administration du traitement d'essai, jusqu'à 7 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse clonale dans les 3 mois, à 3 mois, dans les 6 mois et à 6 mois, tel que déterminé par l'évaluation des paraprotéines et des chaînes légères libres.
Délai: Dans les 3 mois, à 3 mois, dans les 6 mois et à 6 mois

Le taux de réponse clonale des participants dans les 3 mois, à 3 mois, dans les 6 mois et à 6 mois sera évalué. Le pourcentage de participants qui obtiennent au moins une réponse partielle sera indiqué.

La réponse clonale est définie comme :

RC : Immunofixation négative du sérum et de l'urine (sérum seul chez les patients anuriques) ET concentration FLC normale et rapport FLC kappa/lambda (rapport FLC seul dans l'insuffisance rénale) ET ≤ 5 % de plasmocytes dans la moelle osseuse sans clonalité par immunohistochimie ou immunofluorescencea

VGPR : réduction > 90 % de la paraprotéine sérique ou composant anormal de FLC ou dFLC par rapport à la valeur de départ ou dFLC < 40 mg/L

PR : diminution ≥ 50 % de la concentration aberrante de FLC ou de dFLC (ou diminution ≥ 50 % de dFLC en cas d'insuffisance rénale) ou de paraprotéine sérique mais ne remplissant pas les critères de CR ou de VGPR

MR :> 25 % mais < 50 % de diminution des FLC ou dFLC ou paraprotéines aberrantes

NR : Ne répond pas aux critères FLC pour CR, PR ou MR
Dans les 3 mois, à 3 mois, dans les 6 mois et à 6 mois
Taux de réponse des organes amyloïdotiques dans les 3 mois et 6 mois sur la base d'une évaluation biochimique, électrocardiographique et radiographique.
Délai: Entre 3 mois et 6 mois

Le taux de réponse des organes amyloïdotiques est évalué à l'aide des critères suivants :

Cœur - Épaisseur septale interventriculaire diminuée de 2 mm ou amélioration de 10 % de la fraction d'éjection ou réduction de 30 % et 35 pMol/L du NT-ProBNP (applicable uniquement s'il n'y a pas de changement ou amélioration < 25 % de la fonction rénale) ou amélioration significative en paroi latérale TDI onde S et rapport E/E'

Rein - diminution de 50 % (au moins 0,5 g/jour) de la perte de protéines urinaires sur 24 heures (les protéines urinaires doivent être > 0,5 g/jour avant le traitement) sans chute de la clairance de la créatinine ≥ 25 % par rapport à la valeur initiale

Foie - diminution de 50 % de la valeur anormale de la phosphatase alcaline ou diminution de la taille du foie radiographiquement d'au moins 2 cm

Nerf - Amélioration de la vitesse de conduction nerveuse de l'électromyogramme

Tissus mous - Amélioration clinique et/ou radiographique nette avec amélioration fonctionnelle associée dans les tissus affectés.

Le pourcentage de patients qui obtiennent une réponse organique dans les 3 et 6 mois suivant l'enregistrement de l'essai sera rapporté.
Entre 3 mois et 6 mois
Délai de réponse des organes amyloïdotiques basé sur les données rapportées.
Délai: Dans les 6 mois
Le délai de réponse des organes amyloïdes (comme indiqué ci-dessus) sera évalué sur la base des données rapportées. Le nombre de mois que cela prend sera indiqué.
Dans les 6 mois
Nombre de décès à 6 mois sur la base des données rapportées.
Délai: 6 mois
Le nombre de décès à 6 mois sera évalué et rapporté sur la base des données rapportées.
6 mois
Nombre de patients sans progression à 6 mois sur la base des données rapportées.
Délai: 6 mois

Le nombre de patients sans progression à 6 mois sera évalué sur la base des données rapportées. Les patients sans progression n'auront pas eu de rechute hématologique ou de progression d'organe.

La rechute hématologique est définie comme :

À partir de la RC : augmentation de la concentration aberrante des chaînes légères libres sériques en dehors de la plage normale et d'un facteur ≥ 2 par rapport à celle au moment de la RC ou de la réapparition de la paraprotéine d'origine

À partir de la RP ou de la VGPR : augmentation de la concentration aberrante des chaînes légères libres d'un facteur ≥ 2 par rapport à celle au moment de la RP (modification ≥ 50 % du rapport par rapport à la normale chez les patients insuffisants rénaux) ou doublement du taux de paraprotéines sériques ( si débutant >5g/L) ou doublement et augmentation de la paraprotéine sérique à >5g/L (si débutant <5g/L)

La progression d'organe est définie, par organe, comme suit :

Cœur : augmentation de l'épaisseur du septum interventriculaire de > 2 mm par rapport à la valeur initiale ou diminution de 20 % de la fraction d'éjection

Rein : augmentation de 50 % (au moins 1 g/jour) des urines sur 24 heures
6 mois
Réponse maximale déterminée par l'évaluation des paraprotéines et des chaînes légères libres.
Délai: Dans les 6 mois
La réponse maximale au traitement sera déterminée en évaluant la meilleure réponse rapportée pour chaque participant. La réponse maximale sera déterminée sur la base des évaluations des chaînes légères libres et des paraprotéines par le Centre national de l'amylose. Les données seront rapportées en utilisant les taux de réponse observés (complet, très bon partiel, partiel, pas de réponse).
Dans les 6 mois
Délai de réponse maximale basé sur les données rapportées.
Délai: Dans les 6 mois
Le délai de réponse maximale au traitement sera évalué en déterminant le temps nécessaire à chaque participant pour obtenir une réponse maximale (définie ci-dessus) et sera présenté sur des courbes de Kaplan-Meier. Le nombre de mois nécessaires pour atteindre cette réponse maximale sera indiqué. Le temps jusqu'à la réponse maximale a été analysé globalement uniquement, et non par bras en raison de la petite taille de l'échantillon.
Dans les 6 mois
Nombre de patients se retirant du traitement sur la base des données rapportées.
Délai: Dans les 6 mois
Le nombre de patients se retirant du traitement sera évalué sur la base des données rapportées.
Dans les 6 mois
Nombre de patients subissant des retards de dose sur la base des données rapportées.
Délai: Dans les 6 mois
Le nombre de patients subissant des retards de dose sera évalué sur la base des données rapportées.
Dans les 6 mois
Profil d'observance de KTD basé sur les données d'observance de la chimiothérapie déclarées.
Délai: Dans les 6 mois
Le profil conforme des participants au KTD sera évalué en déterminant le nombre de doses manquées à partir des données enregistrées. Les participants seront considérés comme conformes s'ils n'ont pas manqué plus de 14 jours de thalidomide, 2 jours de dexaméthasone et 1 dose de carfilzomib par cycle. La conformité sera rapportée en termes de nombre de participants qui se sont conformés.
Dans les 6 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University College, London

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Ashutosh Wechalekar, Dr, University College London, National Amyloidosis Centre

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

14 septembre 2017

Achèvement primaire (Réel)

26 septembre 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

21 octobre 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

27 août 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 septembre 2015

Première publication (Estimation)

10 septembre 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

15 avril 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

18 mars 2021

Dernière vérification

1 novembre 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 14/0786

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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