Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

En doseeskaleringsstudie av karfilzomib tatt med thalidomid og deksametason ved tilbakefall av AL-amyloidose (CATALYST)

18. mars 2021 oppdatert av: University College, London

En enkeltarms åpen merket multisenter fase 1b doseeskaleringsstudie av karfilzomib tatt i kombinasjon med thalidomid og deksametason ved residiverende AL-amyloidose

Denne studien evaluerer sikkerheten og effekten av karfilzomib brukt i kombinasjon med thalidomid og deksametason hos pasienter med residiverende AL-amyloidose. Forsøket starter med en doseeskaleringsfase, hvor maksimal tolerert og anbefalt dose vil bli bestemt. Forsøket vil da åpne i en utvidelsesfase der kombinasjonseffekten vurderes.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Amyloidose er en forstyrrelse av proteinfolding der normalt løselige proteiner avsettes som unormale, uløselige fibriller som gradvis forstyrrer vevsstrukturen og svekker funksjonen. Behandlingen av systemisk AL-amyloidose har utviklet seg til en risikotilpasset tilnærming basert på endeorganskaden, spesielt hjerteinvolvering, og pasientens funksjonelle status. Intensive terapier som høydose melfalan etterfulgt av en autolog stamcelletransplantasjon vurderes for pasienter med begrenset organinvolvering, yngre alder og utmerket funksjonsstatus.

Flertallet av pasienter med AL-amyloidose vil imidlertid ikke være kandidater for ASCT og behandles generelt med kombinasjonskjemoterapi. Denne behandlingen kan inkludere bortezomib, en proteasomhemmer som er spesielt effektiv ved AL-amyloidose, men som kan ha en alvorlig bivirkningsprofil.

Carfilzomib er spesifikt for det kymotrypsinlignende aktive stedet til 20S-proteasomet, er strukturelt og mekanisk forskjellig fra bortezomib, og har vist mindre reaktivitet mot ikke-proteasomale proteaser sammenlignet med bortezomib. Det ser også ut til å bli bedre tolerert. Informasjon om bruk av karfilzomib i behandlingen av AL-amyloidose er imidlertid begrenset.

I doseøkningsfasen av denne studien vil minimum 6 (3 ved dosenivå 0 og 3 ved dosenivå -1) og maksimalt 18 (6 ved dosenivå 0, 1 og 2) pasienter rekrutteres i en 3 +3 design med kohorter på mellom 3 og 6 pasienter, for å bestemme maksimal tolerert dose og anbefalt dose.

Ved det anbefalte dosenivået som er identifisert, vil ytterligere 20 (minimum) pasienter rekrutteres for ytterligere å vurdere sikkerhet og toksisitet ved RD.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

10

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Storbritannia
      • Bristol, Storbritannia, BS2 8ED
        • Bristol Haematology and Oncology Centre
      • Glasgow, Storbritannia, G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
    • Devon
      • Plymouth, Devon, Storbritannia, PL6 8DH
        • Derriford Hospital
    • Dorset
      • Bournemouth, Dorset, Storbritannia, BH7 7DW
        • Royal Bournemouth General Hospital
    • Greater London
      • London, Greater London, Storbritannia, SE1 7EH
        • Guy's Hospital
    • Greater Manchester
      • Manchester, Greater Manchester, Storbritannia, M13 9WL
        • Manchester Royal Infirmary
    • Hampshire
      • Southampton, Hampshire, Storbritannia, SO16 6YD
        • Southampton General Hospital
    • Leicestershire
      • Leicester, Leicestershire, Storbritannia, LE1 5WW
        • Leicester Royal Infirmary
    • Norfolk
      • Norwich, Norfolk, Storbritannia, NR4 7UY
        • Norfolk and Norwich University Hospital
    • South Yorkshire
      • Sheffield, South Yorkshire, Storbritannia, S10 2JF
        • Royal Hallamshire Hospital
    • Tyne And Wear
      • Newcastle-upon-Tyne, Tyne And Wear, Storbritannia, NE7 7DN
        • Freeman Hospital
    • West Midlands
      • Birmingham, West Midlands, Storbritannia, B9 5SS
        • Birmingham Heartlands Hospital
      • Birmingham, West Midlands, Storbritannia, B15 2TH
        • Birmingham Queen Elizabeth Hospital
    • West Yorkshire
      • Leeds, West Yorkshire, Storbritannia, LS9 7TF
        • St James' University Hospital

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

14 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Pasienter med følgende egenskaper er kvalifisert for denne studien:

    1. 18 år eller eldre

    2. Diagnose av systemisk AL-amyloidose med:

      • utelukkelse av genetiske mutasjoner assosiert med arvelig amyloidose og immunhistokjemisk ekskludering av AA- og TTR-amyloidose etter behov.
      • Amyloidrelatert organdysfunksjon eller organsyndrom
    3. Målbar klonal sykdom
    4. Klonalt tilbakefall etter tidligere kjemoterapi eller stamcelletransplantasjon ELLER refraktær klonal sykdom til tidligere kjemoterapi eller stamcelletransplantasjon
    5. Kan gi skriftlig, informert samtykke og er villig til å følge studieprotokollen
    6. Forventet levealder ≥ 6 måneder
    7. ECOG-ytelsesstatus på <3
    8. Blodplateantall ≥ 50x109/l)
    9. Nøytrofiltall ≥ 1x109/l)
    10. Hemoglobin ≥ 8g/dL
    11. Bilirubin <2 ganger eller alkalisk fosfatase <4 ganger øvre normalgrense.
    12. Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha en negativ graviditetstest før behandling og samtykke i å bruke doble prevensjonsmetoder i løpet av studien og i 30 dager etter fullført studie. Mannlige deltakere må også godta å bruke en barrieremetode for prevensjon under studiens varighet og i 30 dager etter fullført studie hvis de er seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder. Deltakerne må overholde Celgenes graviditetsforebyggende program for thalidomid

Ekskluderingskriterier:

  • Pasienter med følgende egenskaper er ikke kvalifisert for denne studien:

    1. Åpenbart symptomatisk myelomatose
    2. Amyloidose av ukjent eller ikke-AL-type
    3. Lokalisert AL-amyloidose (hvor amyloidavleiringer er begrenset til et typisk enkelt organ, for eksempel blæren eller strupehodet, i forbindelse med en klonal proliferativ lidelse i det organet)
    4. Trivielle eller tilfeldige AL-amyloidavleiringer i fravær av et signifikant amyloidrelatert organsyndrom (f.eks. isolert karpaltunnelsyndrom).
    5. Refraktær mot eller progressiv sykdom med en kombinasjon av Imid og proteasomhemmer
    6. Allogen stamcelletransplantasjon
    7. Solid organtransplantasjon
    8. Alvorlig perifer eller autonom nevropati som forårsaker betydelig funksjonssvikt.
    9. eGFR <20ml/min
    10. Ejeksjonsfraksjon < 40 % eller NYHA klasse III eller IV hjertesvikt eller ukontrollert hypertensjon
    11. Pulmonal hypertensjon
    12. Avansert Mayo stadium III sykdom som definert av hs-Troponin T>0,07 og NT-proBNP >700 pMol/L ELLER NT-proBNP >1000 pMol/L ELLER liggende SBP <100 mm Hg
    13. Hjerteinfarkt i de foregående 6 månedene eller ustabil angina eller ledningsforstyrrelser ukontrollert av medisiner eller utstyr
    14. Samtidig aktive maligniteter, unntatt kirurgisk fjernet basalcellekarsinom i huden eller andre in situ karsinomer
    15. Gravid, ammende eller uvillig til å bruke adekvat prevensjon
    16. Systemisk infeksjon med mindre spesifikk anti-infeksjonsterapi brukes.
    17. Kjent eller mistenkt HIV-infeksjon
    18. Kontraindikasjon til noen av de nødvendige samtidige legemidlene eller støttende behandlingene. Enhver annen klinisk signifikant medisinsk sykdom eller tilstand eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening kan forstyrre overholdelse av protokollen eller en deltakers evne til å gi informert samtykke
    19. Tidligere eksperimentelle midler eller godkjent antitumorbehandling innen 3 måneder før registreringsdato
    20. Kjente allergier mot IMPs

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: KTD behandling

Deltakere i eskaleringsfasen vil få karfilzomib (K), thalidomid (T) og deksametason (D) i kombinasjon. Dosen av thalidomid vil være 50 mg/dag. Dosen av deksametason vil være 20 mg på dag 1, 8 og 15. Carfilzomib vil bli administrert på dag 1, 8 og 15, men nivået av carfilzomib som leveres med avhenger av kohorttildelingen. Dosen av karfilzomib kan være:

  • Nivå -1 - 27mg/m2
  • Nivå 0 - 36mg/m2
  • Nivå 1 - 45mg/m2
  • Nivå 2 - 56mg/m2

Deltakerne vil motta opptil seks behandlingssykluser. Etter fastsettelse av maksimal tolerert dose og anbefalt dose, vil studien åpnes for en utvidelsesfase hvor deltakerne vil motta RD av karfilzomib, sammen med thalidomid og deksametason, ved å bruke tidsplanen skissert ovenfor.
Legemiddel: Carfilzomib
Lyofilisert karfilzomib til injeksjon rekonstituert med vann til en sluttkonsentrasjon på 2 mg/ml.
Andre navn:
  • Kyprolis
Legemiddel: Thalidomid
50mg kapsel.
Andre navn:
  • Thalidomide Celgene
Legemiddel: Deksametason
2mg tablett.
Andre navn:
  • Dekadron

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere med dosebegrensende toksisiteter vurdert av rapporterte data
Tidsramme: Etter 1 behandlingssyklus; skal være ferdig innen 1 år.
Dosebegrensende toksisiteter (doseeskaleringsfase), mellom tidspunktet for mottak av den første registrerte dosen av karfilzomib i syklus 1 og dag 1 syklus 2, for å etablere den maksimale tolererte dosen (MTD) av karfilzomib i kombinasjon med thalidomid og deksametason, vil bli vurdert basert på rapporterte data. Antall rapporterte dosebegrensende toksisiteter vil bli rapportert.
Etter 1 behandlingssyklus; skal være ferdig innen 1 år.
Antall deltakere som opplever grad 3 eller 4 toksisitet vurdert av CTCAE v4.0.
Tidsramme: Mellom gitt informert samtykke og 30 dager etter siste behandlingsadministrasjon, opptil 7 måneder
Prosentandelen av behandlede pasienter som opplever toksisitet grad 3 eller 4, vurdert av CTCAE v4.0 gjennom alle behandlingssykluser, vil bli vurdert basert på rapporterte data.
Mellom gitt informert samtykke og 30 dager etter siste behandlingsadministrasjon, opptil 7 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Klonal responsrate innen 3 måneder, ved 3 måneder, innen 6 måneder og ved 6 måneder som bestemt av paraprotein og Free Light Chain Assessment.
Tidsramme: Innen 3 måneder, ved 3 måneder, innen 6 måneder og ved 6 måneder

Deltakerens klonale responsrate innen 3 måneder, ved 3 måneder, innen 6 måneder og etter 6 måneder vil bli vurdert. Prosentandelen av deltakere som oppnår minst en delvis respons vil bli rapportert.

Klonal respons er definert som:

CR: Negativ immunfiksering av serum og urin (serum alene hos anuriske pasienter) OG normal FLC konsentrasjon og kappa/lambda FLC ratio (FLC ratio alene ved nyresvikt) OG ≤5 % plasmaceller i benmarg uten klonalitet ved immunhistokjemi eller immunfluorescencea

VGPR: >90 % reduksjon i serumparaprotein eller unormal komponent av FLC eller dFLC over startverdien eller dFLC <40mg/L

PR: ≥50 % reduksjon i avvikende FLC-konsentrasjon eller dFLC (eller ≥50 % reduksjon i dFLC ved nyresvikt) eller serumparaprotein, men oppfyller ikke kriteriene for CR eller VGPR

MR: >25 % men <50 % reduksjon i avvikende FLC eller dFLC eller paraprotein

NR: Oppfyller ikke FLC-kriteriene for CR, PR eller MR
Innen 3 måneder, ved 3 måneder, innen 6 måneder og ved 6 måneder
Amyloidotisk organresponsrate innen 3 måneder og 6 måneder basert på biokjemisk, elektrokardiografisk og radiografisk vurdering.
Tidsramme: Innen 3 måneder og 6 måneder

Amyloidotisk organrespons vurderes ved å bruke følgende kriterier:

Hjerte - Interventrikulær septaltykkelse redusert med 2 mm eller 10 % forbedring i ejeksjonsfraksjon eller en 30 % og 35 pMol/L reduksjon i NT-ProBNP (kun aktuelt hvis det ikke er noen endring eller <25 % forbedring i nyrefunksjonen) eller signifikant forbedring i sidevegg TDI S-bølge og E/E'-forhold

Nyre - 50 % reduksjon (minst 0,5 g/dag) i 24-timers urinproteintap (urinprotein må være > 0,5 g/dag forbehandling) uten fall i kreatininclearance på ≥25 % fra baseline

Lever - 50 % reduksjon i unormal alkalisk fosfataseverdi eller reduksjon i leverstørrelse radiografisk med minst 2 cm

Nerve - Forbedring i elektromyogram nerveledningshastighet

Bløtvev - Klar klinisk og/eller radiografisk bedring med tilhørende funksjonsforbedring i affisert vev.

Prosentandelen av pasienter som oppnår organrespons innen 3 og 6 måneder etter studieregistrering vil bli rapportert.
Innen 3 måneder og 6 måneder
Tid til amyloidotisk organrespons basert på rapporterte data.
Tidsramme: Innen 6 måneder
Tiden til amyloidotisk organrespons (som skissert ovenfor) vil bli vurdert basert på rapporterte data. Antall måneder dette tar vil bli rapportert.
Innen 6 måneder
Antall dødsfall etter 6 måneder basert på rapporterte data.
Tidsramme: 6 måneder
Antall dødsfall ved 6 måneder vil bli vurdert og rapportert basert på rapporterte data.
6 måneder
Antall pasienter Progresjonsfri etter 6 måneder Basert på rapporterte data.
Tidsramme: 6 måneder

Antall pasienter som er progresjonsfrie ved 6 måneder vil bli vurdert basert på rapporterte data. Pasienter som er progresjonsfrie vil ikke ha hatt hematologisk tilbakefall eller organprogresjon.

Hematologisk tilbakefall er definert som:

Fra CR: Økning i den avvikende serumfrie lettkjedekonsentrasjonen til utenfor normalområdet og med en faktor på ≥2 fra det på tidspunktet for CR eller gjenopptreden av det opprinnelige paraproteinet

Fra PR eller VGPR: Økning i den avvikende konsentrasjonen av fri lett kjede med en faktor på ≥ 2 fra den på tidspunktet for PR (≥ 50 % endring i forholdet fra normalt hos pasienter med nyresvikt) eller dobling av serumparaproteinnivået ( ved start >5g/L) eller dobling og økning av serumparaprotein til >5g/L (hvis start <5g/L)

Organprogresjon er definert, etter organ, som:

Hjerte: Interventrikulær septaltykkelse økte med >2 mm sammenlignet med baseline eller 20 % reduksjon i ejeksjonsfraksjon

Nyre: 50 % økning (minst 1 g/dag) i 24-timers urinering
6 måneder
Maksimal respons bestemt av paraprotein og fri lyskjedevurdering.
Tidsramme: Innen 6 måneder
Maksimal respons på terapi vil bli bestemt ved å vurdere den beste rapporterte responsen for hver deltaker. Maksimal respons vil bli bestemt basert på fri lettkjede- og paraproteinvurderinger av National Amyloidosis Centre. Dataene vil bli rapportert ved å bruke de observerte svarprosentene (fullstendig, meget god delvis, delvis, ingen respons).
Innen 6 måneder
Tid til maksimal respons basert på rapporterte data.
Tidsramme: Innen 6 måneder
Tiden til maksimal respons på behandling vil bli vurdert ved å bestemme tiden som kreves for hver deltaker for å oppnå maksimal respons (definert ovenfor), og vil bli presentert på Kaplan-Meier-kurver. Antall måneder det tar å oppnå denne maksimale responsen vil bli rapportert. Tid til maksimal respons ble kun analysert totalt sett, og ikke etter arm på grunn av den lille prøvestørrelsen.
Innen 6 måneder
Antall pasienter som trekker seg fra behandling basert på rapporterte data.
Tidsramme: Innen 6 måneder
Antall pasienter som avslutter behandlingen vil bli vurdert basert på rapporterte data.
Innen 6 måneder
Antall pasienter som opplever doseforsinkelser basert på rapporterte data.
Tidsramme: Innen 6 måneder
Antall pasienter som opplever doseforsinkelser vil bli vurdert basert på rapporterte data.
Innen 6 måneder
Samsvarsprofil for KTD Basert på rapporterte samsvarsdata for kjemoterapi.
Tidsramme: Innen 6 måneder
Den kompatible profilen til deltakere til KTD vil bli vurdert ved å bestemme antall glemte doser fra registrerte data. Deltakere vil bli ansett som kompatible dersom deltakerne ikke har gått glipp av mer enn 14 dager med thalidomid, 2 dager med deksametason og 1 dose karfilzomib per syklus. Samsvar vil bli rapportert i form av antall deltakere som var i samsvar.
Innen 6 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

University College, London

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Ashutosh Wechalekar, Dr, University College London, National Amyloidosis Centre

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

14. september 2017

Primær fullføring (Faktiske)

26. september 2019

Studiet fullført (Faktiske)

21. oktober 2019

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

27. august 2015

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

7. september 2015

Først lagt ut (Anslag)

10. september 2015

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

15. april 2021

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

18. mars 2021

Sist bekreftet

1. november 2020

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 14/0786

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Amyloidose

Kliniske studier på Carfilzomib

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Cyprus

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

Abonnere