Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

En dosiseskaleringsundersøgelse af carfilzomib taget med thalidomid og dexamethason ved tilbagefaldende AL-amyloidose (CATALYST)

18. marts 2021 opdateret af: University College, London

Et enkeltarms åbent mærket multicenter fase 1b dosiseskaleringsundersøgelse af carfilzomib taget i kombination med thalidomid og dexamethason ved recidiverende AL-amyloidose

Denne undersøgelse evaluerer sikkerheden og effektiviteten af ​​carfilzomib anvendt i kombination med thalidomid og dexamethason hos patienter med recidiverende AL-amyloidose. Forsøget begynder med en dosiseskaleringsfase, hvor den maksimalt tolererede og anbefalede dosis vil blive bestemt. Forsøget vil derefter åbne i en ekspansionsfase, hvor kombinationseffektiviteten vurderes.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Amyloidose er en lidelse i proteinfoldning, hvor normalt opløselige proteiner aflejres som unormale, uopløselige fibriller, der gradvist forstyrrer vævsstrukturen og forringer funktionen. Behandlingen af ​​systemisk AL-amyloidose har udviklet sig til en risikotilpasset tilgang baseret på slutorganskaden, især hjerteinvolvering, og patientens funktionelle status. Intensive terapier som højdosis melphalan efterfulgt af en autolog stamcelletransplantation overvejes til patienter med begrænset organinvolvering, yngre alder og fremragende funktionsstatus.

Størstedelen af ​​patienter med AL-amyloidose vil dog ikke være kandidater til ASCT og behandles generelt med kombinationskemoterapi. Denne behandling kan omfatte bortezomib, en proteasomhæmmer, som er særlig effektiv ved AL-amyloidose, men som kan have en alvorlig bivirkningsprofil.

Carfilzomib er specifik for det chymotrypsinlignende aktive sted i 20S-proteasomet, er strukturelt og mekanisk adskilt fra bortezomib og har vist mindre reaktivitet mod ikke-proteasomale proteaser sammenlignet med bortezomib. Det ser også ud til at være bedre tolereret. Information om brugen af ​​carfilzomib til behandling af AL-amyloidose er dog begrænset.

I dosiseskaleringsfasen af ​​denne undersøgelse vil minimum 6 (3 ved dosisniveau 0 og 3 ved dosisniveau -1) og maksimalt 18 (6 ved dosisniveau 0, 1 og 2) patienter rekrutteres i en 3 +3 design med kohorter på mellem 3 og 6 patienter, for at bestemme maksimal tolereret dosis og anbefalet dosis.

Ved det identificerede anbefalede dosisniveau vil yderligere 20 (minimum) patienter blive rekrutteret til yderligere at vurdere sikkerhed og toksicitet på RD.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

10

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Det Forenede Kongerige
      • Bristol, Det Forenede Kongerige, BS2 8ED
        • Bristol Haematology and Oncology Centre
      • Glasgow, Det Forenede Kongerige, G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
    • Devon
      • Plymouth, Devon, Det Forenede Kongerige, PL6 8DH
        • Derriford Hospital
    • Dorset
      • Bournemouth, Dorset, Det Forenede Kongerige, BH7 7DW
        • Royal Bournemouth General Hospital
    • Greater London
      • London, Greater London, Det Forenede Kongerige, SE1 7EH
        • Guy's Hospital
    • Greater Manchester
      • Manchester, Greater Manchester, Det Forenede Kongerige, M13 9WL
        • Manchester Royal Infirmary
    • Hampshire
      • Southampton, Hampshire, Det Forenede Kongerige, SO16 6YD
        • Southampton General Hospital
    • Leicestershire
      • Leicester, Leicestershire, Det Forenede Kongerige, LE1 5WW
        • Leicester Royal Infirmary
    • Norfolk
      • Norwich, Norfolk, Det Forenede Kongerige, NR4 7UY
        • Norfolk and Norwich University Hospital
    • South Yorkshire
      • Sheffield, South Yorkshire, Det Forenede Kongerige, S10 2JF
        • Royal Hallamshire Hospital
    • Tyne And Wear
      • Newcastle-upon-Tyne, Tyne And Wear, Det Forenede Kongerige, NE7 7DN
        • Freeman Hospital
    • West Midlands
      • Birmingham, West Midlands, Det Forenede Kongerige, B9 5SS
        • Birmingham Heartlands Hospital
      • Birmingham, West Midlands, Det Forenede Kongerige, B15 2TH
        • Birmingham Queen Elizabeth Hospital
    • West Yorkshire
      • Leeds, West Yorkshire, Det Forenede Kongerige, LS9 7TF
        • St James' University Hospital

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

14 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Patienter med følgende karakteristika er kvalificerede til denne undersøgelse:

    1. I alderen 18 år eller derover

    2. Diagnose af systemisk AL-amyloidose med:

      • udelukkelse af genetiske mutationer forbundet med arvelig amyloidose og immunhistokemisk udelukkelse af AA- og TTR-amyloidose efter behov.
      • Amyloidrelateret organdysfunktion eller organsyndrom
    3. Målbar klonal sygdom
    4. Klonalt tilbagefald efter tidligere kemoterapi eller stamcelletransplantation ELLER refraktær klonal sygdom til tidligere kemoterapi eller stamcelletransplantation
    5. I stand til at give skriftligt, informeret samtykke og villig til at følge undersøgelsesprotokol
    6. Forventet levetid ≥ 6 måneder
    7. ECOG-ydelsesstatus på <3
    8. Blodpladeantal ≥ 50x109/l)
    9. Neutrofiltal ≥ 1x109/l)
    10. Hæmoglobin ≥ 8g/dL
    11. Bilirubin <2 gange eller alkalisk fosfatase <4 gange øvre normalgrænse.
    12. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest før behandlingen og acceptere at bruge dobbelte præventionsmetoder i hele undersøgelsens varighed og i 30 dage efter undersøgelsens afslutning. Mandlige deltagere skal også acceptere at bruge en barrieremetode til prævention i hele undersøgelsens varighed og i 30 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsen, hvis de er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder. Deltagerne skal overholde Celgenes graviditetsforebyggelsesprogram for thalidomid

Ekskluderingskriterier:

  • Patienter med følgende karakteristika er ikke kvalificerede til denne undersøgelse:

    1. Åbenbart symptomatisk myelomatose
    2. Amyloidose af ukendt eller ikke-AL-type
    3. Lokaliseret AL-amyloidose (hvor amyloidaflejringer er begrænset til et typisk enkelt organ, for eksempel blæren eller strubehovedet, i forbindelse med en klonal proliferativ lidelse i dette organ)
    4. Trivielle eller tilfældige AL-amyloidaflejringer i fravær af et signifikant amyloidrelateret organsyndrom (f.eks. isoleret karpaltunnelsyndrom).
    5. Refraktær over for eller progressiv sygdom med en kombination af Imid og proteasomhæmmer
    6. Allogen stamcelletransplantation
    7. Solid organtransplantation
    8. Alvorlig perifer eller autonom neuropati, der forårsager betydelig funktionsnedsættelse.
    9. eGFR <20ml/min
    10. Udstødningsfraktion < 40 % eller NYHA klasse III eller IV hjertesvigt eller ukontrolleret hypertension
    11. Pulmonal hypertension
    12. Avanceret Mayo stadium III sygdom som defineret ved hs-Troponin T>0,07 og NT-proBNP >700 pMol/L ELLER NT-proBNP >1000 pMol/L ELLER liggende SBP <100 mm Hg
    13. Myokardieinfarkt i de foregående 6 måneder eller ustabil angina eller ledningsabnormiteter ukontrolleret af medicin eller udstyr
    14. Samtidig aktive maligniteter, undtagen kirurgisk fjernet basalcellekarcinom i huden eller andre in situ karcinomer
    15. Gravid, ammende eller uvillig til at bruge passende prævention
    16. Systemisk infektion, medmindre der anvendes specifik anti-infektionsterapi.
    17. Kendt eller mistænkt HIV-infektion
    18. Kontraindikation til enhver af de nødvendige samtidige lægemidler eller understøttende behandlinger. Enhver anden klinisk signifikant medicinsk sygdom eller tilstand eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening kan forstyrre protokoloverholdelse eller en deltagers evne til at give informeret samtykke
    19. Tidligere forsøgsmidler eller godkendt antitumorbehandling inden for 3 måneder før registreringsdatoen
    20. Kendte allergier over for IMP'erne

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: KTD behandling

Deltagere i eskaleringsfasen vil modtage carfilzomib (K), thalidomid (T) og dexamethason (D) i kombination. Dosis af thalidomid vil være 50 mg/dag. Dosis af dexamethason vil være 20 mg på dag 1, 8 og 15. Carfilzomib vil blive administreret på dag 1, 8 og 15, men niveauet af carfilzomib leveret med afhænger af kohortetildelingen. Dosis af carfilzomib kan være:

  • Niveau -1 - 27mg/m2
  • Niveau 0 - 36mg/m2
  • Niveau 1 - 45mg/m2
  • Niveau 2 - 56mg/m2

Deltagerne vil modtage op til seks behandlingscyklusser. Efter bestemmelse af den maksimalt tolererede dosis og anbefalede dosis, vil forsøget blive åbnet for en ekspansionsfase, hvor deltagerne vil modtage RD af carfilzomib sammen med thalidomid og dexamethason, ved at bruge skemaet skitseret ovenfor.
Medicin: Carfilzomib
Lyofiliseret carfilzomib til injektion rekonstitueret med vand til en slutkoncentration på 2 mg/ml.
Andre navne:
  • Kyprolis
Medicin: Thalidomid
50mg kapsel.
Andre navne:
  • Thalidomide Celgene
Medicin: Dexamethason
2 mg tablet.
Andre navne:
  • Dekadron

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal deltagere med dosisbegrænsende toksiciteter som vurderet af rapporterede data
Tidsramme: Efter 1 behandlingscyklus; afsluttes inden for 1 år.
Dosisbegrænsende toksiciteter (dosiseskaleringsfase), mellem tidspunktet for modtagelse af den første registrerede dosis af carfilzomib i cyklus 1 og dag 1 cyklus 2, for at fastslå den maksimale tolererede dosis (MTD) af carfilzomib i kombination med thalidomid og dexamethason, vil blive vurderet ud fra indberettede data. Antallet af rapporterede dosisbegrænsende toksiciteter vil blive rapporteret.
Efter 1 behandlingscyklus; afsluttes inden for 1 år.
Antal deltagere, der oplever grad 3 eller 4 toksicitet som vurderet af CTCAE v4.0.
Tidsramme: Mellem givet informeret samtykke og 30 dage efter sidste forsøgsbehandling, op til 7 måneder
Procentdelen af ​​behandlede patienter, som oplever nogen grad 3 eller 4 toksicitet som vurderet af CTCAE v4.0 gennem alle behandlingscyklusser, vil blive vurderet baseret på rapporterede data.
Mellem givet informeret samtykke og 30 dage efter sidste forsøgsbehandling, op til 7 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Klonal responsrate inden for 3 måneder, ved 3 måneder, inden for 6 måneder og ved 6 måneder som bestemt ved paraprotein- og fri letkædevurdering.
Tidsramme: Inden for 3 måneder, efter 3 måneder, inden for 6 måneder og efter 6 måneder

Deltagerens klonale responsrate inden for 3 måneder, efter 3 måneder, inden for 6 måneder og efter 6 måneder vil blive vurderet. Procentdelen af ​​deltagere, der opnår mindst et delvist svar, vil blive rapporteret.

Klonal respons er defineret som:

CR: Negativ immunfiksering af serum og urin (serum alene hos anuriske patienter) OG normal FLC-koncentration og kappa/lambda FLC-forhold (FLC-forhold alene ved nyresvigt) OG ≤5 % plasmaceller i knoglemarv uden klonalitet ved immunhistokemi eller immunfluorescence

VGPR: >90 % reduktion i serumparaprotein eller unormal komponent af FLC eller dFLC over startværdien eller dFLC <40mg/L

PR: ≥50 % fald i afvigende FLC-koncentration eller dFLC (eller ≥50 % fald i dFLC ved nyresvigt) eller serumparaprotein, men opfylder ikke kriterierne for CR eller VGPR

MR: >25 %, men <50 % fald i afvigende FLC eller dFLC eller paraprotein

NR: Opfylder ikke FLC-kriterierne for CR, PR eller MR
Inden for 3 måneder, efter 3 måneder, inden for 6 måneder og efter 6 måneder
Amyloidotisk organresponsrate inden for 3 måneder og 6 måneder baseret på biokemisk, elektrokardiografisk og radiografisk vurdering.
Tidsramme: Inden for 3 måneder og 6 måneder

Amyloidotisk organs responsrate vurderes ud fra følgende kriterier:

Hjerte - Interventrikulær septaltykkelse faldt med 2 mm eller 10 % forbedring i ejektionsfraktion eller en 30 % og 35 pMol/L reduktion i NT-ProBNP (kun anvendelig, hvis der ikke er nogen ændring eller <25 % forbedring i nyrefunktionen) eller signifikant forbedring i sidevæg TDI S-bølge og E/E'-forhold

Nyre - 50 % fald (mindst 0,5 g/dag) i 24-timers urinproteintab (urinprotein skal være > 0,5 g/dag forbehandling) uden fald i kreatininclearance på ≥25 % fra baseline

Lever - 50 % fald i unormal alkalisk fosfataseværdi eller et fald i leverstørrelse radiografisk med mindst 2 cm

Nerve - Forbedring af elektromyogram nerveledningshastighed

Blødt væv - Klar klinisk og/eller radiografisk forbedring med tilhørende funktionel forbedring i påvirket væv.

Procentdelen af ​​patienter, der opnår organrespons inden for 3 og 6 måneder efter registrering af forsøget, vil blive rapporteret.
Inden for 3 måneder og 6 måneder
Tid til amyloidt organrespons baseret på rapporterede data.
Tidsramme: Inden for 6 måneder
Tiden til amyloidt organrespons (som beskrevet ovenfor) vil blive vurderet baseret på rapporterede data. Antallet af måneder dette tager vil blive rapporteret.
Inden for 6 måneder
Antal dødsfald efter 6 måneder baseret på rapporterede data.
Tidsramme: 6 måneder
Antallet af dødsfald efter 6 måneder vil blive vurderet og rapporteret baseret på rapporterede data.
6 måneder
Antal patienter Progressionsfri efter 6 måneder baseret på rapporterede data.
Tidsramme: 6 måneder

Antallet af patienter, der er progressionsfri efter 6 måneder, vil blive vurderet baseret på rapporterede data. Patienter, der er progressionsfrie, vil ikke have haft et hæmatologisk tilbagefald eller organprogression.

Hæmatologisk tilbagefald er defineret som:

Fra CR: Forøgelse i den afvigende serum-fri let kæde-koncentration til uden for det normale område og med en faktor på ≥2 fra den på tidspunktet for CR eller genfremkomst af det originale paraprotein

Fra PR eller VGPR: Forøgelse af den afvigende koncentration af fri let kæde med en faktor på ≥2 fra den på tidspunktet for PR (≥50 % ændring i forholdet væk fra det normale hos patienter med nyresvigt) eller fordobling af serumparaproteinniveauet ( ved start >5g/L) eller fordobling og stigning af serumparaprotein til >5g/L (hvis start <5g/L)

Organprogression defineres efter organ som:

Hjerte: Interventrikulær septaltykkelse øget med >2 mm sammenlignet med baseline eller 20 % fald i ejektionsfraktion

Nyre: 50 % stigning (mindst 1 g/dag) i 24-timers urinering
6 måneder
Maksimal respons bestemt af paraprotein og Free Light Chain Assessment.
Tidsramme: Inden for 6 måneder
Det maksimale respons på terapi vil blive bestemt ved at vurdere det bedst rapporterede respons for hver deltager. Maksimal respons vil blive bestemt baseret på fri let kæde og paraprotein vurderinger af National Amyloidosis Centre. Dataene vil blive rapporteret ved hjælp af de observerede svarprocenter (komplet, meget god delvis, delvis, intet svar).
Inden for 6 måneder
Tid til maksimal respons baseret på rapporterede data.
Tidsramme: Inden for 6 måneder
Tiden til maksimal respons på behandlingen vil blive vurderet ved at bestemme den tid, det tager for hver deltager at opnå maksimal respons (defineret ovenfor), og vil blive præsenteret på Kaplan-Meier kurver. Antallet af måneder, det tager at opnå dette maksimale svar, vil blive rapporteret. Tid til maksimal respons blev kun analyseret samlet set og ikke efter arm på grund af den lille prøvestørrelse.
Inden for 6 måneder
Antal patienter, der trækker sig fra behandling baseret på rapporterede data.
Tidsramme: Inden for 6 måneder
Antallet af patienter, der trækker sig fra behandlingen, vil blive vurderet baseret på rapporterede data.
Inden for 6 måneder
Antal patienter, der oplever dosisforsinkelser baseret på rapporterede data.
Tidsramme: Inden for 6 måneder
Antallet af patienter, der oplever dosisforsinkelser, vil blive vurderet baseret på rapporterede data.
Inden for 6 måneder
Overholdelsesprofil for KTD Baseret på rapporterede kemoterapi-overholdelsesdata.
Tidsramme: Inden for 6 måneder
Den overensstemmende profil af deltagere til KTD vil blive vurderet ved at bestemme antallet af glemte doser ud fra registrerede data. Deltagerne vil blive betragtet som overensstemmende, hvis deltagerne ikke har glemt mere end 14 dage med thalidomid, 2 dage med dexamethason og 1 dosis carfilzomib pr. cyklus. Overholdelse vil blive rapporteret i forhold til antallet af deltagere, der var kompatible.
Inden for 6 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

University College, London

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Ashutosh Wechalekar, Dr, University College London, National Amyloidosis Centre

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

14. september 2017

Primær færdiggørelse (Faktiske)

26. september 2019

Studieafslutning (Faktiske)

21. oktober 2019

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

27. august 2015

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

7. september 2015

Først opslået (Skøn)

10. september 2015

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

15. april 2021

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

18. marts 2021

Sidst verificeret

1. november 2020

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 14/0786

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Amyloidose

Kliniske forsøg med Carfilzomib

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Turkmenistan

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner