Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

En dosupptrappningsstudie av karfilzomib taget med talidomid och dexametason vid återfall av AL-amyloidos (CATALYST)

18 mars 2021 uppdaterad av: University College, London

En enarmad öppen märkt multicenter fas 1b dosupptrappningsstudie av karfilzomib taget i kombination med talidomid och dexametason vid återfallande AL-amyloidos

Denna studie utvärderar säkerheten och effekten av karfilzomib som används i kombination med talidomid och dexametason hos patienter med återfallande AL-amyloidos. Försöket inleds med en dosökningsfas, där den maximalt tolererade och rekommenderade dosen kommer att fastställas. Försöket öppnar sedan in i en expansionsfas där kombinationseffekten bedöms.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Amyloidos är en störning av proteinveckning där normalt lösliga proteiner deponeras som onormala, olösliga fibriller som progressivt stör vävnadsstrukturen och försämrar funktionen. Behandlingen av systemisk AL-amyloidos har utvecklats till ett riskanpassat tillvägagångssätt baserat på skador på slutorganen, särskilt hjärtpåverkan, och patientens funktionella status. Intensiva terapier som högdos melfalan följt av en autolog stamcellstransplantation övervägs för patienter med begränsad organinblandning, yngre ålder och utmärkt funktionsstatus.

Majoriteten av patienterna med AL-amyloidos kommer dock inte att vara kandidater för ASCT och behandlas i allmänhet med kombinationskemoterapi. Denna behandling kan innefatta bortezomib, en proteasomhämmare som är särskilt effektiv vid AL-amyloidos men som kan ha en allvarlig biverkningsprofil.

Carfilzomib är specifikt för det kymotrypsinliknande aktiva stället i 20S-proteasomen, är strukturellt och mekaniskt skilt från bortezomib och har visat mindre reaktivitet mot icke-proteasomala proteaser jämfört med bortezomib. Det verkar också tolereras bättre. Information om användningen av karfilzomib vid behandling av AL-amyloidos är dock begränsad.

I dosökningsfasen av denna studie kommer minst 6 (3 vid dosnivå 0 och 3 vid dosnivå -1) och maximalt 18 (6 vid dosnivå 0, 1 och 2) patienter att rekryteras i en 3 +3 design med kohorter på mellan 3 och 6 patienter, för att bestämma maximal tolererad dos och rekommenderad dos.

Vid den identifierade rekommenderade dosnivån kommer ytterligare 20 (minst) patienter att rekryteras för att ytterligare utvärdera säkerhet och toxicitet vid RD.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

10

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Storbritannien
      • Bristol, Storbritannien, BS2 8ED
        • Bristol Haematology and Oncology Centre
      • Glasgow, Storbritannien, G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
    • Devon
      • Plymouth, Devon, Storbritannien, PL6 8DH
        • Derriford Hospital
    • Dorset
      • Bournemouth, Dorset, Storbritannien, BH7 7DW
        • Royal Bournemouth General Hospital
    • Greater London
      • London, Greater London, Storbritannien, SE1 7EH
        • Guy'S Hospital
    • Greater Manchester
      • Manchester, Greater Manchester, Storbritannien, M13 9WL
        • Manchester Royal Infirmary
    • Hampshire
      • Southampton, Hampshire, Storbritannien, SO16 6YD
        • Southampton General Hospital
    • Leicestershire
      • Leicester, Leicestershire, Storbritannien, LE1 5WW
        • Leicester Royal Infirmary
    • Norfolk
      • Norwich, Norfolk, Storbritannien, NR4 7UY
        • Norfolk and Norwich University Hospital
    • South Yorkshire
      • Sheffield, South Yorkshire, Storbritannien, S10 2JF
        • Royal Hallamshire Hospital
    • Tyne And Wear
      • Newcastle-upon-Tyne, Tyne And Wear, Storbritannien, NE7 7DN
        • Freeman Hospital
    • West Midlands
      • Birmingham, West Midlands, Storbritannien, B9 5SS
        • Birmingham Heartlands Hospital
      • Birmingham, West Midlands, Storbritannien, B15 2TH
        • Birmingham Queen Elizabeth Hospital
    • West Yorkshire
      • Leeds, West Yorkshire, Storbritannien, LS9 7TF
        • St James' University Hospital

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

14 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Patienter med följande egenskaper är berättigade till denna studie:

    1. 18 år eller äldre

    2. Diagnos av systemisk AL-amyloidos med:

      • uteslutning av genetiska mutationer associerade med ärftlig amyloidos och immunhistokemisk uteslutning av AA- och TTR-amyloidos som är lämpligt.
      • Amyloidrelaterad organdysfunktion eller organsyndrom
    3. Mätbar klonal sjukdom
    4. Klonalt återfall efter tidigare kemoterapi eller stamcellstransplantation ELLER refraktär klonal sjukdom till tidigare kemoterapi eller stamcellstransplantation
    5. Kan ge skriftligt, informerat samtycke och villig att följa studieprotokoll
    6. Förväntad livslängd ≥ 6 månader
    7. ECOG-prestandastatus på <3
    8. Trombocytantal ≥ 50x109/l)
    9. Neutrofilantal ≥ 1x109/l)
    10. Hemoglobin ≥ 8g/dL
    11. Bilirubin <2 gånger eller alkaliskt fosfatas <4 gånger övre normalgräns.
    12. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest före behandling och samtycka till att använda dubbla preventivmetoder under hela studien och i 30 dagar efter avslutad studie. Manliga deltagare måste också gå med på att använda en barriärmetod för preventivmedel under hela studien och i 30 dagar efter avslutad studie om de är sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder. Deltagarna måste följa Celgenes graviditetsförebyggande program för talidomid

Exklusions kriterier:

  • Patienter med följande egenskaper är inte kvalificerade för denna studie:

    1. Uppenbart symtomatiskt multipelt myelom
    2. Amyloidos av okänd eller icke AL-typ
    3. Lokaliserad AL-amyloidos (där amyloidavlagringar är begränsade till ett typiskt enskilt organ, till exempel urinblåsan eller struphuvudet, i samband med en klonal proliferativ störning inom det organet)
    4. Triviala eller tillfälliga AL-amyloidavlagringar i frånvaro av ett signifikant amyloidrelaterat organsyndrom (t.ex. isolerat karpaltunnelsyndrom).
    5. Refraktär mot eller progressiv sjukdom med en kombination av Imid och proteasomhämmare
    6. Allogen stamcellstransplantation
    7. Solid organtransplantation
    8. Allvarlig perifer eller autonom neuropati som orsakar betydande funktionsnedsättning.
    9. eGFR <20ml/min
    10. Ejektionsfraktion < 40 % eller NYHA klass III eller IV hjärtsvikt eller okontrollerad hypertoni
    11. Pulmonell hypertoni
    12. Avancerad Mayo stadium III-sjukdom enligt definition av hs-Troponin T>0,07 och NT-proBNP >700 pMol/L ELLER NT-proBNP >1000 pMol/L ELLER liggande SBP <100 mm Hg
    13. Hjärtinfarkt under de föregående 6 månaderna eller instabil angina eller överledningsstörningar okontrollerade av mediciner eller enheter
    14. Samtidiga aktiva maligniteter, förutom kirurgiskt avlägsnat basalcellscancer i huden eller andra in situ-karcinom
    15. Gravid, ammande eller ovillig att använda adekvat preventivmedel
    16. Systemisk infektion om inte specifik anti-infektionsterapi används.
    17. Känd eller misstänkt HIV-infektion
    18. Kontraindikation för någon av de nödvändiga samtidiga läkemedlen eller stödjande behandlingar. Varje annan kliniskt signifikant medicinsk sjukdom eller tillstånd eller psykiatrisk sjukdom som, enligt utredarens åsikt, kan störa efterlevnaden av protokollet eller en deltagares förmåga att ge informerat samtycke
    19. Tidigare experimentella medel eller godkänd antitumörbehandling inom 3 månader före registreringsdatum
    20. Kända allergier mot IMP

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: KTD-behandling

Deltagare i eskaleringsfasen kommer att få karfilzomib (K), talidomid (T) och dexametason (D) i kombination. Talidomiddosen kommer att vara 50 mg/dag. Dosen av dexametason kommer att vara 20 mg på dag 1, 8 och 15. Carfilzomib kommer att administreras på dag 1, 8 och 15, men nivån av karfilzomib som tillförs beror på kohorttilldelningen. Dosen av karfilzomib kan vara:

  • Nivå -1 - 27mg/m2
  • Nivå 0 - 36mg/m2
  • Nivå 1 - 45mg/m2
  • Nivå 2 - 56mg/m2

Deltagarna kommer att få upp till sex behandlingscykler. Efter fastställande av maximal tolererad dos och rekommenderad dos, kommer prövningen att öppnas för en expansionsfas där deltagarna kommer att få RD av karfilzomib, tillsammans med talidomid och dexametason, enligt schemat som beskrivs ovan.
Läkemedel: Carfilzomib
Lyofiliserad karfilzomib för injektion rekonstituerad med vatten till en slutlig koncentration av 2 mg/ml.
Andra namn:
  • Kyprolis
Läkemedel: Talidomid
50mg kapsel.
Andra namn:
  • Thalidomide Celgene
Läkemedel: Dexametason
2mg tablett.
Andra namn:
  • Dekadron

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal deltagare med dosbegränsande toxicitet enligt bedömning av rapporterade data
Tidsram: Efter 1 behandlingscykel; ska slutföras inom 1 år.
Dosbegränsande toxiciteter (doseskaleringsfas), mellan tidpunkten för mottagande av den första registrerade dosen av karfilzomib i cykel 1 och dag 1 cykel 2, för att fastställa den maximala tolererade dosen (MTD) av karfilzomib i kombination med talidomid och dexametason, kommer att bedömas utifrån rapporterade data. Antalet rapporterade dosbegränsande toxiciteter kommer att rapporteras.
Efter 1 behandlingscykel; ska slutföras inom 1 år.
Antal deltagare som upplever toxicitet av grad 3 eller 4 enligt CTCAE v4.0.
Tidsram: Mellan lämnat informerat samtycke och 30 dagar efter sista prövningsbehandlingen, upp till 7 månader
Procentandelen av behandlade patienter som upplever någon grad 3 eller 4 toxicitet enligt CTCAE v4.0 under alla behandlingscykler kommer att bedömas baserat på rapporterade data.
Mellan lämnat informerat samtycke och 30 dagar efter sista prövningsbehandlingen, upp till 7 månader

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Klonal svarsfrekvens inom 3 månader, vid 3 månader, inom 6 månader och vid 6 månader som bestäms av paraprotein och Free Light Chain Assessment.
Tidsram: Inom 3 månader, vid 3 månader, inom 6 månader och vid 6 månader

Deltagares klonala svarsfrekvens inom 3 månader, efter 3 månader, inom 6 månader och efter 6 månader kommer att bedömas. Andelen deltagare som uppnår minst ett partiellt svar kommer att rapporteras.

Klonal respons definieras som:

CR: Negativ immunfixering av serum och urin (enbart serum hos anuriska patienter) OCH normal FLC-koncentration och kappa/lambda FLC-kvot (FLC-förhållande enbart vid njursvikt) OCH ≤5 % plasmaceller i benmärg utan klonalitet av immunhistokemi eller immunfluorescence

VGPR: >90 % minskning av serumparaprotein eller onormal komponent av FLC eller dFLC över startvärdet eller dFLC <40mg/L

PR: ≥50 % minskning av avvikande FLC-koncentration eller dFLC (eller ≥50 % minskning av dFLC om njursvikt) eller serumparaprotein men inte uppfyller kriterierna för CR eller VGPR

MR: >25 % men <50 % minskning av avvikande FLC eller dFLC eller paraprotein

NR: Uppfyller inte FLC-kriterierna för CR, PR eller MR
Inom 3 månader, vid 3 månader, inom 6 månader och vid 6 månader
Svarsfrekvens för amyloidotiska organ inom 3 månader och 6 månader baserat på biokemisk, elektrokardiografisk och radiografisk bedömning.
Tidsram: Inom 3 månader och 6 månader

Svarsfrekvensen för amyloidotiska organ bedöms med hjälp av följande kriterier:

Hjärta - Interventrikulär septumtjocklek minskade med 2 mm eller 10 % förbättring av ejektionsfraktionen eller en 30 % och 35 pMol/L minskning av NT-ProBNP (endast tillämpligt om det inte finns någon förändring eller <25 % förbättring av njurfunktionen) eller signifikant förbättring i sidovägg TDI S-våg och E/E'-förhållande

Njure - 50 % minskning (minst 0,5 g/dag) i 24-timmars urinproteinförlust (urinprotein måste vara >0,5 g/dag förbehandling) utan minskning av kreatininclearance med ≥25 % från baslinjen

Lever - 50 % minskning av onormalt alkaliskt fosfatasvärde eller minskning av leverstorlek radiografiskt med minst 2 cm

Nerv - Förbättring av elektromyogram nervledningshastighet

Mjuk vävnad - Definitiv klinisk och/eller röntgen förbättring med tillhörande funktionsförbättring i påverkad vävnad.

Andelen patienter som uppnår organsvar inom 3 och 6 månader efter registrering av försöket kommer att rapporteras.
Inom 3 månader och 6 månader
Tid till amyloidotisk organrespons baserat på rapporterade data.
Tidsram: Inom 6 månader
Tiden till amyloidotiskt organsvar (som beskrivs ovan) kommer att bedömas baserat på rapporterade data. Antalet månader detta tar kommer att rapporteras.
Inom 6 månader
Antal dödsfall vid 6 månader Baserat på rapporterade data.
Tidsram: 6 månader
Antalet dödsfall efter 6 månader kommer att bedömas och rapporteras baserat på rapporterade data.
6 månader
Antal patienter Progressionsfri efter 6 månader Baserat på rapporterade data.
Tidsram: 6 månader

Antalet patienter som är progressionsfria efter 6 månader kommer att bedömas baserat på rapporterade data. Patienter som är progressionsfria kommer inte att ha haft ett hematologiskt återfall eller organprogression.

Hematologiskt återfall definieras som:

Från CR: Ökning av den avvikande serumkoncentrationen av den fria lätta kedjan till utanför det normala intervallet och med en faktor ≥2 från den vid tidpunkten för CR eller återuppträdande av det ursprungliga paraproteinet

Från PR eller VGPR: Ökning av den avvikande koncentrationen av den fria lätta kedjan med en faktor ≥2 från den vid tidpunkten för PR (≥50 % förändring i förhållandet från det normala hos patienter med njursvikt) eller fördubbling av serumparaproteinnivån ( vid start >5g/L) eller fördubbling och ökning av serumparaprotein till >5g/L (om start <5g/L)

Organprogression definieras per organ som:

Hjärta: Interventrikulär septumtjocklek ökade med >2 mm jämfört med baslinjen eller 20 % minskning av ejektionsfraktionen

Njure: 50 % ökning (minst 1 g/dag) vid 24-timmars urinering
6 månader
Maximalt svar bestäms av paraprotein och Free Light Chain Assessment.
Tidsram: Inom 6 månader
Det maximala svaret på behandlingen kommer att bestämmas genom att bedöma det bästa rapporterade svaret för varje deltagare. Maximalt svar kommer att bestämmas baserat på bedömningar av fri lätt kedja och paraprotein av National Amyloidosis Centre. Data kommer att rapporteras med hjälp av de observerade svarsfrekvenserna (komplett, mycket bra partiell, partiell, inget svar).
Inom 6 månader
Tid till maximalt svar baserat på rapporterade data.
Tidsram: Inom 6 månader
Tiden till maximalt svar på behandlingen kommer att bedömas genom att bestämma den tid som krävs för varje deltagare för att uppnå maximalt svar (definierat ovan), och kommer att presenteras på Kaplan-Meier-kurvor. Antalet månader det tar att uppnå detta maximala svar kommer att rapporteras. Tiden till maximalt svar analyserades endast totalt och inte per arm på grund av den lilla provstorleken.
Inom 6 månader
Antal patienter som drar sig ur behandling baserat på rapporterade data.
Tidsram: Inom 6 månader
Antalet patienter som avbryter behandlingen kommer att bedömas baserat på rapporterade data.
Inom 6 månader
Antal patienter som upplever dosförseningar baserat på rapporterade data.
Tidsram: Inom 6 månader
Antalet patienter som upplever dosförseningar kommer att bedömas baserat på rapporterade data.
Inom 6 månader
Överensstämmelseprofil för KTD Baserad på rapporterad kemoterapiöverensstämmelsedata.
Tidsram: Inom 6 månader
Den kompatibla profilen för deltagare till KTD kommer att bedömas genom att bestämma antalet missade doser från registrerade data. Deltagarna kommer att betraktas som kompatibla om deltagarna inte har missat mer än 14 dagars talidomid, 2 dagars dexametason och 1 dos karfilzomib per cykel. Efterlevnad kommer att rapporteras i termer av antalet deltagare som var kompatibla.
Inom 6 månader

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

University College, London

Utredare

  • Huvudutredare: Ashutosh Wechalekar, Dr, University College London, National Amyloidosis Centre

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

14 september 2017

Primärt slutförande (Faktisk)

26 september 2019

Avslutad studie (Faktisk)

21 oktober 2019

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

27 augusti 2015

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

7 september 2015

Första postat (Uppskatta)

10 september 2015

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

15 april 2021

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

18 mars 2021

Senast verifierad

1 november 2020

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 14/0786

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Amyloidos

Kliniska prövningar på Carfilzomib

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Benin

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

Prenumerera