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再発ALアミロイドーシスにおけるサリドマイドおよびデキサメタゾンと併用したカルフィルゾミブの用量漸増研究 (CATALYST)

2021年3月18日 更新者：University College, London

再発ALアミロイドーシスにおけるサリドマイドおよびデキサメタゾンと組み合わせて服用したカルフィルゾミブのシングルアーム非標識多施設第1b相用量漸増研究

この研究では、再発した AL アミロイドーシス患者において、サリドマイドおよびデキサメタゾンと組み合わせて使用​​されるカーフィルゾミブの安全性と有効性を評価します。 試験は用量漸増段階から始まり、最大許容用量と推奨用量が決定されます。 試験はその後、併用の有効性を評価する拡大段階に進みます。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

アミロイドーシスは、通常は可溶性のタンパク質が、組織構造を徐々に破壊し、機能を損なう異常な不溶性原線維として沈着する、タンパク質フォールディングの障害です。 全身性 AL アミロイドーシスの治療は、末端器官の損傷、特に心臓への関与、および患者の機能状態に基づいて、リスクに適応したアプローチへと進化しました。 高用量メルファランとそれに続く自家幹細胞移植のような集中治療は、臓器への関与が限定的で、年齢が若く、機能状態が良好な患者に対して考慮されます。

しかし、AL アミロイドーシス患者の大部分は ASCT の候補にはならず、一般的に併用化学療法で治療されます。 この治療法には、ALアミロイドーシスに特に効果的ですが、重度の副作用プロファイルを持つ可能性があるプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブが含まれる場合があります。

カーフィルゾミブは、20S プロテアソームのキモトリプシン様活性部位に特異的であり、構造的および機構的にボルテゾミブとは異なり、ボルテゾミブと比較した場合、非プロテアソームプロテアーゼに対する反応性が低いことが示されています。 また、許容性も高いようです。 ただし、AL アミロイドーシスの治療におけるカーフィルゾミブの使用に関する情報は限られています。

この試験の用量漸増段階では、最低 6 人（用量レベル 0 で 3 人、用量レベル -1 で 3 人）、最大 18 人（用量レベル 0、1、および 2 で 6 人）の患者を 3最大耐用量と推奨用量を決定するために、3 人から 6 人の患者のコホートを使用した +3 設計。

特定された推奨用量レベルで、RDでの安全性と毒性をさらに評価するために、さらに20人（最小）の患者が募集されます。

研究の種類

介入

入学 (実際)

10

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • イギリス
      • Bristol、イギリス、BS2 8ED
        • Bristol Haematology and Oncology Centre
      • Glasgow、イギリス、G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
    • Devon
      • Plymouth、Devon、イギリス、PL6 8DH
        • Derriford Hospital
    • Dorset
      • Bournemouth、Dorset、イギリス、BH7 7DW
        • Royal Bournemouth General Hospital
    • Greater London
      • London、Greater London、イギリス、SE1 7EH
        • Guy's Hospital
    • Greater Manchester
      • Manchester、Greater Manchester、イギリス、M13 9WL
        • Manchester Royal Infirmary
    • Hampshire
      • Southampton、Hampshire、イギリス、SO16 6YD
        • Southampton General Hospital
    • Leicestershire
      • Leicester、Leicestershire、イギリス、LE1 5WW
        • Leicester Royal Infirmary
    • Norfolk
      • Norwich、Norfolk、イギリス、NR4 7UY
        • Norfolk and Norwich University Hospital
    • South Yorkshire
      • Sheffield、South Yorkshire、イギリス、S10 2JF
        • Royal Hallamshire Hospital
    • Tyne And Wear
      • Newcastle-upon-Tyne、Tyne And Wear、イギリス、NE7 7DN
        • Freeman Hospital
    • West Midlands
      • Birmingham、West Midlands、イギリス、B9 5SS
        • Birmingham Heartlands Hospital
      • Birmingham、West Midlands、イギリス、B15 2TH
        • Birmingham Queen Elizabeth Hospital
    • West Yorkshire
      • Leeds、West Yorkshire、イギリス、LS9 7TF
        • St James' University Hospital

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

14年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • 以下の特徴を持つ患者は、この研究の対象となります。

    1. 18歳以上

    2. 以下を伴う全身性ALアミロイドーシスの診断：

      • 必要に応じて、遺伝性アミロイドーシスに関連する遺伝子変異の除外、および AA および TTR アミロイドーシスの免疫組織化学的除外。
      • アミロイド関連の臓器機能障害または臓器症候群
    3. 測定可能なクローン病
    4. 以前の化学療法または幹細胞移植後のクローン性再発、または以前の化学療法または幹細胞移植に対する難治性のクローン性疾患
    5. -書面によるインフォームドコンセントを提供でき、研究プロトコルに従う意思がある
    6. -平均余命は6ヶ月以上
    7. <3のECOGパフォーマンスステータス
    8. 血小板数≧50x109/l)
    9. 好中球数≧1x109/l)
    10. ヘモグロビン≧8g/dL
    11. ビリルビンが正常値の上限の 2 倍未満、またはアルカリホスファターゼが正常値の上限の 4 倍未満。
    12. -出産の可能性のある女性参加者は、治療前に妊娠検査で陰性でなければならず、研究期間中および研究終了後30日間、二重の避妊方法を使用することに同意する必要があります。 男性の参加者は、研究期間中および出産の可能性のある女性と性的に活発な場合は研究終了後30日間、バリア避妊法を使用することに同意する必要があります。 参加者は、サリドマイドのセルジーン妊娠防止プログラムを遵守する必要があります。

除外基準:

  • 次の特徴を持つ患者は、この研究に不適格です。

    1. 明らかな症候性多発性骨髄腫
    2. 未知または非ALタイプのアミロイドーシス
    3. 限局性ALアミロイドーシス（アミロイド沈着が膀胱や喉頭などの典型的な単一臓器に限定され、その臓器内のクローン性増殖性疾患に関連している）
    4. 重大なアミロイド関連臓器症候群（孤立性手根管症候群など）がない場合の、軽度または偶発的な AL アミロイド沈着。
    5. -IMidとプロテアソーム阻害剤の組み合わせによる難治性または進行性疾患
    6. 同種幹細胞移植
    7. 固形臓器移植
    8. 重大な機能障害を引き起こす重度の末梢神経障害または自律神経障害。
    9. eGFR <20ml/分
    10. -駆出率が40％未満またはNYHAクラスIIIまたはIVの心不全または制御されていない高血圧
    11. 肺高血圧症
    12. hs-トロポニン T >0.07 および NT-proBNP >700 pMol/L または NT-proBNP >1000 pMol/L または仰臥位 SBP <100 mm Hg で定義される進行メイヨー病期 III 疾患
    13. -先行する6か月の心筋梗塞または不安定狭心症または伝導異常 薬物またはデバイスによって制御されない
    14. -皮膚の外科的に除去された基底細胞癌または他の上皮内癌を除く、同時進行中の悪性腫瘍
    15. 妊娠中、授乳中、または適切な避妊をしたくない
    16. 特定の抗感染療法が採用されていない限り、全身感染。
    17. -既知または疑われるHIV感染
    18. -必要な併用薬または支持療法のいずれかに対する禁忌。 -治験責任医師の意見では、プロトコルの順守または参加者のインフォームドコンセントを提供する能力を妨げる可能性がある、その他の臨床的に重要な医学的疾患または状態または精神疾患
    19. -登録日の前3か月以内の以前の実験的薬剤または承認された抗腫瘍治療
    20. -IMPに対する既知のアレルギー

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：KTD治療

エスカレーション段階の参加者は、カーフィルゾミブ (K)、サリドマイド (T)、およびデキサメタゾン (D) を組み合わせて受け取ります。 サリドマイドの投与量は 50mg/日となります。 デキサメタゾンの用量は、1日目、8日目、15日目に20mgになります。 カーフィルゾミブは 1 日目、8 日目、15 日目に投与されますが、投与されるカーフィルゾミブのレベルはコホートの割り当てによって異なります。 カーフィルゾミブの用量は次のとおりです。

  • レベル -1 - 27mg/m2
  • レベル 0 - 36mg/m2
  • レベル 1 - 45mg/m2
  • レベル 2 - 56mg/m2

参加者は最大6サイクルの治療を受けます。 最大耐用量と推奨用量の決定に続いて、試験は拡張段階に進み、参加者は上記のスケジュールを使用して、サリドマイドおよびデキサメタゾンとともにカーフィルゾミブのRDを受け取ります。
薬：カーフィルゾミブ
注射用凍結乾燥カーフィルゾミブを水で再構成し、最終濃度を 2 mg/mL にしました。
他の名前：
  • キプロリス
薬：サリドマイド
50mgカプセル。
他の名前：
  • サリドマイド セルジーン
薬：デキサメタゾン
2mg錠。
他の名前：
  • デカドロン

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
報告されたデータによって評価された用量制限毒性のある参加者の数
時間枠：1サイクルの治療後; 1年以内に完了すること。
サリドマイドおよびデキサメタゾンと組み合わせたカーフィルゾミブの最大耐用量（MTD）を確立するために、サイクル1と1日目のサイクル2でカーフィルゾミブの最初の登録用量を受け取った時点との間の用量制限毒性（用量漸増段階）、報告されたデータに基づいて評価されます。 報告された用量制限毒性の数が報告されます。
1サイクルの治療後; 1年以内に完了すること。
CTCAE v4.0 によって評価されたグレード 3 または 4 の毒性を経験した参加者の数。
時間枠：インフォームド コンセントが提供されてから最後の治験治療投与後 30 日までの間、最大 7 か月
すべての治療サイクルを通じてCTCAE v4.0によって評価されたグレード3または4の毒性を経験した治療を受けた患者の割合は、報告されたデータに基づいて評価されます。
インフォームド コンセントが提供されてから最後の治験治療投与後 30 日までの間、最大 7 か月

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
パラプロテインおよび遊離軽鎖の評価によって決定される、3 か月以内、3 か月時、6 か月以内、および 6 か月時のクローン応答率。
時間枠：3ヶ月以内、3ヶ月時、6ヶ月以内、6ヶ月時

3か月以内、3か月後、6か月以内、および6か月後の参加者のクローン応答率が評価されます。 少なくとも部分的な反応を達成した参加者の割合が報告されます。

クローン応答は次のように定義されます。

CR：血清および尿の免疫固定が陰性（無尿症患者では血清のみ）かつ正常な FLC 濃度およびカッパ/ラムダ FLC 比（腎不全では FLC 比のみ）および免疫組織化学または免疫蛍光法によるクローン性のない骨髄中の形質細胞が 5% 以下a

VGPR: 血清パラプロテインまたは FLC または dFLC の異常成分が開始値を超えて >90% 減少、または dFLC <40mg/L

PR: 異常な FLC 濃度または dFLC の 50% 以上の減少 (または腎不全の場合は dFLC の 50% 以上の減少) または血清パラプロテインが、CR または VGPR の基準を満たしていない

MR: 異常な FLC または dFLC またはパラプロテインの減少が 25% を超えるが 50% 未満

NR: CR、PR、または MR の FLC 基準を満たしていない
3ヶ月以内、3ヶ月時、6ヶ月以内、6ヶ月時
生化学的、心電図、およびX線評価に基づく3か月および6か月以内のアミロイド臓器応答率。
時間枠：3ヶ月～6ヶ月以内

アミロイド臓器応答率は、次の基準を使用して評価されます。

心臓 - 心室中隔の厚さが 2 mm 減少、または駆出率が 10% 改善、または NT-ProBNP が 30% および 35 pMol/L 減少 (腎機能に変化がないか、25% 未満の改善がない場合にのみ適用可能)、または有意な改善側壁 TDI の S 波と E/E' 比

腎臓 - クレアチニンクリアランスがベースラインから 25% 以上低下することなく、24 時間の尿タンパク損失が 50% 減少 (少なくとも 0.5 g/日)

肝臓 - 異常なアルカリホスファターゼ値の 50% の減少、または X 線検査で少なくとも 2 cm の肝臓サイズの減少

神経 - 筋電図神経伝導速度の改善

軟部組織 - 患部組織の機能改善に伴う明確な臨床的および/または放射線学的改善。

試験登録から3か月および6か月以内に臓器反応を達成した患者の割合が報告されます。
3ヶ月～6ヶ月以内
報告されたデータに基づくアミロイド臓器応答までの時間。
時間枠：6ヶ月以内
アミロイド臓器応答までの時間（上記で概説）は、報告されたデータに基づいて評価されます。 これにかかる月数が報告されます。
6ヶ月以内
報告されたデータに基づく 6 か月の死亡数。
時間枠：6ヵ月
報告されたデータに基づいて、6 か月時点での死亡数が評価され、報告されます。
6ヵ月
報告されたデータに基づく 6 か月時点で無増悪の患者数。
時間枠：6ヵ月

報告されたデータに基づいて、6か月で無増悪の患者数が評価されます。 無増悪の患者は、血液学的再発や臓器進行を経験していません。

血液学的再発は次のように定義されます。

CRから：異常な血清遊離軽鎖濃度の正常範囲外への増加、およびCR時または元のパラタンパク質の再出現時から2倍以上の増加

PR または VGPR から：異常な遊離軽鎖濃度が PR 時の値から 2 倍以上増加する（腎不全患者の正常値からの変化率が 50% 以上）、または血清パラプロテイン レベルが 2 倍になる（ > 5g/L を開始する場合) または 2 倍になり、血清パラプロテインが > 5g/L に増加する (< 5g/L を開始する場合)

臓器の進行は、臓器ごとに次のように定義されます。

心臓: 心室中隔の厚さがベースラインと比較して 2 mm を超えて増加、または駆出率が 20% 低下

腎臓: 24 時間の尿量が 50% 増加 (少なくとも 1 g/日)
6ヵ月
パラプロテインおよび遊離軽鎖の評価によって決定される最大の反応。
時間枠：6ヶ月以内
治療に対する最大の反応は、各参加者について報告された最良の反応を評価することによって決定されます。 最大の反応は、National Amyloidosis Centre による遊離軽鎖およびパラプロテインの評価に基づいて決定されます。 データは、観測された応答率 (完全、非常に良好、部分的、応答なし) を使用して報告されます。
6ヶ月以内
報告されたデータに基づく最大応答までの時間。
時間枠：6ヶ月以内
治療に対する最大反応までの時間は、各参加者が最大反応（上記で定義）を達成するのに必要な時間を決定することによって評価され、カプラン・マイヤー曲線に表示されます。 この最大応答を達成するのにかかった月数が報告されます。 サンプルサイズが小さいため、最大反応までの時間は全体的にのみ分析され、アームごとには分析されませんでした。
6ヶ月以内
報告されたデータに基づく治療を中止した患者の数。
時間枠：6ヶ月以内
治療を中止する患者の数は、報告されたデータに基づいて評価されます。
6ヶ月以内
報告されたデータに基づく投与遅延を経験した患者の数。
時間枠：6ヶ月以内
投与遅延を経験している患者の数は、報告されたデータに基づいて評価されます。
6ヶ月以内
報告された化学療法コンプライアンス データに基づく KTD のコンプライアンス プロファイル。
時間枠：6ヶ月以内
KTD への参加者の準拠プロファイルは、記録されたデータから逃した投与回数を決定することによって評価されます。 サリドマイドを 14 日以内、デキサメタゾンを 2 日以内、およびカーフィルゾミブを 1 サイクルあたり 1 回服用していない参加者は、遵守していると見なされます。 順守は、順守した参加者の数で報告されます。
6ヶ月以内

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

University College, London

捜査官

  • 主任研究者：Ashutosh Wechalekar, Dr、University College London, National Amyloidosis Centre

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2017年9月14日

一次修了 (実際)

2019年9月26日

研究の完了 (実際)

2019年10月21日

試験登録日

最初に提出

2015年8月27日

QC基準を満たした最初の提出物

2015年9月7日

最初の投稿 (見積もり)

2015年9月10日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2021年4月15日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2021年3月18日

最終確認日

2020年11月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 14/0786

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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