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Um estudo de escalonamento de dose de carfilzomibe tomado com talidomida e dexametasona em amiloidose AL recidivante (CATALYST)

18 de março de 2021 atualizado por: University College, London

Estudo multicêntrico de fase 1b de escalonamento de dose de braço único aberto de carfilzomibe tomado em combinação com talidomida e dexametasona em amiloidose AL recidivante

Este estudo avalia a segurança e eficácia do carfilzomibe usado em combinação com talidomida e dexametasona em pacientes com amiloidose AL recidivante. O ensaio começa com uma fase de escalonamento de dose, na qual será determinada a dose máxima tolerada e recomendada. O estudo será então aberto em uma fase de expansão na qual a eficácia da combinação é avaliada.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

A amiloidose é um distúrbio do dobramento de proteínas no qual proteínas normalmente solúveis são depositadas como fibrilas insolúveis anormais que progressivamente destroem a estrutura do tecido e prejudicam a função. O tratamento da amiloidose AL sistêmica evoluiu para uma abordagem adaptada ao risco com base no dano ao órgão final, particularmente no envolvimento cardíaco e no estado funcional do paciente. Terapias intensivas como altas doses de melfalano seguidas de transplante autólogo de células-tronco são consideradas para pacientes com envolvimento limitado de órgãos, idade mais jovem e excelente estado funcional.

A maioria dos pacientes com amiloidose AL, no entanto, não serão candidatos a ASCT e geralmente são tratados com quimioterapia combinada. Esta terapia pode incluir bortezomibe, um inibidor de proteassoma que é particularmente eficaz na amiloidose AL, mas que pode ter um perfil de efeitos colaterais graves.

O carfilzomibe é específico para o sítio ativo semelhante à quimotripsina do proteassoma 20S, é estrutural e mecanicamente distinto do bortezomibe e demonstrou menos reatividade contra proteases não proteassômicas quando comparado ao bortezomibe. Também parece ser melhor tolerado. No entanto, as informações sobre o uso de carfilzomibe no tratamento da amiloidose AL são limitadas.

Na fase de escalonamento de dose deste estudo, um mínimo de 6 (3 no nível de dose 0 e 3 no nível de dose -1) e um máximo de 18 (6 no nível de dose 0, 1 e 2) pacientes serão recrutados em um grupo de 3 Projeto +3 com coortes de 3 a 6 pacientes, a fim de determinar a dose máxima tolerada e a dose recomendada.

No nível de dose recomendado identificado, mais 20 (mínimo) pacientes serão recrutados para avaliar a segurança e toxicidades no RD.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

10

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Reino Unido
      • Bristol, Reino Unido, BS2 8ED
        • Bristol Haematology and Oncology Centre
      • Glasgow, Reino Unido, G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
    • Devon
      • Plymouth, Devon, Reino Unido, PL6 8DH
        • Derriford Hospital
    • Dorset
      • Bournemouth, Dorset, Reino Unido, BH7 7DW
        • Royal Bournemouth General Hospital
    • Greater London
      • London, Greater London, Reino Unido, SE1 7EH
        • Guy's Hospital
    • Greater Manchester
      • Manchester, Greater Manchester, Reino Unido, M13 9WL
        • Manchester Royal Infirmary
    • Hampshire
      • Southampton, Hampshire, Reino Unido, SO16 6YD
        • Southampton General Hospital
    • Leicestershire
      • Leicester, Leicestershire, Reino Unido, LE1 5WW
        • Leicester Royal Infirmary
    • Norfolk
      • Norwich, Norfolk, Reino Unido, NR4 7UY
        • Norfolk and Norwich University Hospital
    • South Yorkshire
      • Sheffield, South Yorkshire, Reino Unido, S10 2JF
        • Royal Hallamshire Hospital
    • Tyne And Wear
      • Newcastle-upon-Tyne, Tyne And Wear, Reino Unido, NE7 7DN
        • Freeman Hospital
    • West Midlands
      • Birmingham, West Midlands, Reino Unido, B9 5SS
        • Birmingham Heartlands Hospital
      • Birmingham, West Midlands, Reino Unido, B15 2TH
        • Birmingham Queen Elizabeth Hospital
    • West Yorkshire
      • Leeds, West Yorkshire, Reino Unido, LS9 7TF
        • St James' University Hospital

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

14 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Pacientes com as seguintes características são elegíveis para este estudo:

    1. Com 18 anos ou mais

    2. Diagnóstico de amiloidose AL sistêmica com:

      • exclusão de mutações genéticas associadas à amiloidose hereditária e exclusão imunohistoquímica de amiloidose AA e TTR, conforme apropriado.
      • Disfunção orgânica relacionada com amiloide ou síndrome de órgão
    3. Doença clonal mensurável
    4. Recidiva clonal após quimioterapia anterior ou transplante de células-tronco OU doença clonal refratária à quimioterapia anterior ou transplante de células-tronco
    5. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito e disposto a seguir o protocolo do estudo
    6. Expectativa de vida ≥ 6 meses
    7. Status de desempenho ECOG de <3
    8. Contagem de plaquetas ≥ 50x109/l)
    9. Contagem de neutrófilos ≥ 1x109/l)
    10. Hemoglobina ≥ 8g/dL
    11. Bilirrubina <2 vezes ou fosfatase alcalina <4 vezes o limite superior do normal.
    12. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes do tratamento e concordar em usar métodos duplos de contracepção durante o estudo e por 30 dias após a conclusão do estudo. Os participantes do sexo masculino também devem concordar em usar um método contraceptivo de barreira durante o estudo e por 30 dias após a conclusão do estudo, se forem sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar. Os participantes devem cumprir o programa de prevenção de gravidez da Celgene para talidomida

Critério de exclusão:

  • Pacientes com as seguintes características não são elegíveis para este estudo:

    1. Mieloma múltiplo sintomático evidente
    2. Amiloidose de tipo desconhecido ou não AL
    3. Amiloidose AL localizada (na qual os depósitos de amiloide são limitados a um único órgão típico, por exemplo, a bexiga ou a laringe, em associação com um distúrbio proliferativo clonal nesse órgão)
    4. Depósitos de amiloide AL triviais ou incidentais na ausência de uma síndrome significativa de órgão relacionado com amilóide (por exemplo, síndrome do túnel do carpo isolada).
    5. Doença refratária ou progressiva com uma combinação de Imid e inibidor de proteassoma
    6. Transplante alogênico de células-tronco
    7. Transplante de órgãos sólidos
    8. Neuropatia periférica ou autonômica grave causando comprometimento funcional significativo.
    9. eGFR <20ml/min
    10. Fração de ejeção < 40% ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da NYHA ou hipertensão não controlada
    11. Hipertensão pulmonar
    12. Doença avançada de Mayo estágio III, definida por hs-Troponina T>0,07 e NT-proBNP>700 pMol/L OU NT-proBNP>1000 pMol/L OU PAS supina <100 mm de Hg
    13. Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou angina instável ou anormalidades de condução não controladas por medicamentos ou dispositivos
    14. Malignidades ativas concomitantes, exceto carcinoma basocelular da pele removido cirurgicamente ou outros carcinomas in situ
    15. Grávida, lactante ou sem vontade de usar métodos contraceptivos adequados
    16. Infecção sistêmica, a menos que seja empregada terapia anti-infecciosa específica.
    17. Infecção por HIV conhecida ou suspeita
    18. Contra-indicação para qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte. Qualquer outra doença ou condição médica clinicamente significativa ou doença psiquiátrica que, na opinião do Investigador, possa interferir na adesão ao protocolo ou na capacidade de um participante de dar consentimento informado
    19. Agentes experimentais anteriores ou tratamento antitumoral aprovado dentro de 3 meses antes da data de registro
    20. Alergias conhecidas aos IMPs

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Tratamento KTD

Os participantes na fase de escalonamento receberão carfilzomibe (K), talidomida (T) e dexametasona (D) em combinação. A dose de talidomida será de 50mg/dia. A dose de dexametasona será de 20 mg no dia 1, 8 e 15. Carfilzomib será administrado nos Dias 1, 8 e 15, mas o nível de carfilzomib administrado dependerá da alocação da coorte. A dose de carfilzomibe pode ser:

  • Nível -1 - 27mg/m2
  • Nível 0 - 36mg/m2
  • Nível 1 - 45mg/m2
  • Nível 2 - 56mg/m2

Os participantes receberão até seis ciclos de tratamento. Após a determinação da dose máxima tolerada e da dose recomendada, o estudo será aberto para uma fase de expansão onde os participantes receberão o DR de carfilzomibe, juntamente com talidomida e dexametasona, seguindo o cronograma descrito acima.
Medicamento: Carfilzomibe
Carfilzomibe liofilizado para injeção reconstituído com água até uma concentração final de 2 mg/mL.
Outros nomes:
  • Kyprolis
Medicamento: Talidomida
Cápsula de 50mg.
Outros nomes:
  • Talidomida Celgene
Medicamento: Dexametasona
Comprimido de 2mg.
Outros nomes:
  • Decadron

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número de participantes com toxicidades limitantes de dose, conforme avaliado pelos dados relatados
Prazo: Após 1 ciclo de tratamento; para ser concluído dentro de 1 ano.
Toxicidades limitantes de dose (fase de escalonamento de dose), entre o momento de receber a primeira dose registrada de carfilzomibe no ciclo 1 e o dia 1 do ciclo 2, a fim de estabelecer a Dose Máxima Tolerada (MTD) de carfilzomibe em combinação com talidomida e dexametasona, serão avaliados com base nos dados relatados. O número de toxicidades limitantes de dose relatadas será relatado.
Após 1 ciclo de tratamento; para ser concluído dentro de 1 ano.
Número de participantes com toxicidade de grau 3 ou 4, conforme avaliado pelo CTCAE v4.0.
Prazo: Entre o consentimento informado fornecido e 30 dias após a administração do último tratamento experimental, até 7 meses
A porcentagem de pacientes tratados que apresentam qualquer toxicidade de grau 3 ou 4, conforme avaliado pelo CTCAE v4.0 ao longo de todos os ciclos de tratamento, será avaliada com base nos dados relatados.
Entre o consentimento informado fornecido e 30 dias após a administração do último tratamento experimental, até 7 meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de resposta clonal em 3 meses, em 3 meses, em 6 meses e em 6 meses, conforme determinado pela avaliação de paraproteína e cadeia leve livre.
Prazo: Em 3 meses, em 3 meses, em 6 meses e em 6 meses

A taxa de resposta clonal do participante em 3 meses, em 3 meses, em 6 meses e em 6 meses será avaliada. A porcentagem de participantes que obtiverem pelo menos uma resposta parcial será relatada.

A resposta clonal é definida como:

CR: Imunofixação negativa de soro e urina (apenas soro em pacientes anúricos) E concentração normal de CLL e relação kappa/lambda FLC (relação FLC isolada na insuficiência renal) E ≤5% de células plasmáticas na medula óssea sem clonalidade por imuno-histoquímica ou imunofluorescênciaa

VGPR: >90% de redução na paraproteína sérica ou componente anormal de FLC ou dFLC acima do valor inicial ou dFLC <40mg/L

PR: ≥50% de redução na concentração aberrante de FLC ou dFLC (ou ≥50% de redução em dFLC se houver insuficiência renal) ou paraproteína sérica, mas não preenchendo os critérios para CR ou VGPR

RM: >25% mas <50% de diminuição em FLC aberrante ou dFLC ou paraproteína

NR: Não atende aos critérios FLC para CR, PR ou MR
Em 3 meses, em 3 meses, em 6 meses e em 6 meses
Taxa de resposta de órgão amiloidose dentro de 3 meses e 6 meses com base na avaliação bioquímica, eletrocardiográfica e radiográfica.
Prazo: Dentro de 3 meses e 6 meses

A taxa de resposta do órgão amiloidose é avaliada usando os seguintes critérios:

Coração - Redução da espessura do septo interventricular em 2 mm ou melhora de 10% na fração de ejeção ou redução de 30% e 35 pMol/L em NT-ProBNP (aplicável apenas se não houver alteração ou melhora <25% da função renal) ou melhora significativa na parede lateral TDI onda S e relação E/E'

Rim - redução de 50% (pelo menos 0,5 g/dia) na perda de proteína urinária de 24 horas (a proteína na urina deve ser > 0,5 g/dia antes do tratamento) sem queda na depuração de creatinina de ≥25% da linha de base

Fígado - diminuição de 50% no valor anormal da fosfatase alcalina ou diminuição do tamanho do fígado radiograficamente em pelo menos 2 cm

Nervo - Melhora na velocidade de condução nervosa do eletromiograma

Tecidos moles - Melhora clínica e/ou radiográfica definida com melhora funcional associada no tecido afetado.

A porcentagem de pacientes que atingem a resposta do órgão dentro de 3 e 6 meses após o registro do estudo será relatada.
Dentro de 3 meses e 6 meses
Tempo para resposta do órgão amiloidótico com base em dados relatados.
Prazo: Dentro de 6 meses
O tempo de resposta do órgão amiloidótico (conforme descrito acima) será avaliado com base nos dados relatados. O número de meses que isso leva será relatado.
Dentro de 6 meses
Número de mortes em 6 meses com base nos dados relatados.
Prazo: 6 meses
O número de mortes em 6 meses será avaliado e relatado com base nos dados relatados.
6 meses
Número de pacientes sem progressão em 6 meses com base nos dados relatados.
Prazo: 6 meses

O número de pacientes sem progressão em 6 meses será avaliado com base nos dados relatados. Os pacientes sem progressão não tiveram uma recidiva hematológica ou progressão de órgão.

A recidiva hematológica é definida como:

De CR: Aumento na concentração aberrante de cadeia leve livre no soro para fora da faixa normal e por um fator ≥2 daquele no momento de CR ou reaparecimento da paraproteína original

De PR ou VGPR: Aumento na concentração aberrante de cadeia leve livre por um fator ≥2 daquele no momento de PR (alteração de 50% na proporção fora do normal em pacientes com insuficiência renal) ou duplicação do nível sérico de paraproteína ( se iniciar >5g/L) ou dobrar e aumentar a paraproteína sérica para >5g/L (se iniciar <5g/L)

A progressão de órgão é definida, por órgão, como:

Coração: a espessura do septo interventricular aumentou > 2 mm em comparação com a linha de base ou declínio de 20% na fração de ejeção

Rim: aumento de 50% (pelo menos 1 g/dia) na urina de 24 horas
6 meses
Resposta Máxima Determinada pela Paraproteína e Avaliação da Cadeia Leve Livre.
Prazo: Dentro de 6 meses
A resposta máxima à terapia será determinada avaliando a melhor resposta relatada para cada participante. A resposta máxima será determinada com base nas avaliações de cadeia leve livre e paraproteína pelo Centro Nacional de Amiloidose. Os dados serão relatados usando as taxas de resposta observadas (completa, muito boa parcial, parcial, sem resposta).
Dentro de 6 meses
Tempo para resposta máxima com base nos dados relatados.
Prazo: Dentro de 6 meses
O tempo para resposta máxima ao tratamento será avaliado pela determinação do tempo necessário para cada participante atingir a resposta máxima (definida acima) e será apresentado em curvas de Kaplan-Meier. O número de meses necessários para atingir essa resposta máxima será relatado. O tempo para resposta máxima foi analisado globalmente apenas, e não por braço devido ao pequeno tamanho da amostra.
Dentro de 6 meses
Número de pacientes que abandonam o tratamento com base nos dados relatados.
Prazo: Dentro de 6 meses
O número de pacientes que abandonam o tratamento será avaliado com base nos dados relatados.
Dentro de 6 meses
Número de pacientes com atrasos nas doses com base nos dados relatados.
Prazo: Dentro de 6 meses
O número de pacientes com atrasos na dose será avaliado com base nos dados relatados.
Dentro de 6 meses
Perfil de conformidade de KTD com base em dados de conformidade de quimioterapia relatados.
Prazo: Dentro de 6 meses
O perfil compatível dos participantes para KTD será avaliado pela determinação do número de doses perdidas a partir dos dados registrados. Os participantes serão considerados aderentes se não tiverem mais de 14 dias de talidomida, 2 dias de dexametasona e 1 dose de carfilzomibe por ciclo. A conformidade será relatada em termos do número de participantes que cumpriram.
Dentro de 6 meses

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

University College, London

Investigadores

  • Investigador principal: Ashutosh Wechalekar, Dr, University College London, National Amyloidosis Centre

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

14 de setembro de 2017

Conclusão Primária (Real)

26 de setembro de 2019

Conclusão do estudo (Real)

21 de outubro de 2019

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

27 de agosto de 2015

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

7 de setembro de 2015

Primeira postagem (Estimativa)

10 de setembro de 2015

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

15 de abril de 2021

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

18 de março de 2021

Última verificação

1 de novembro de 2020

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 14/0786

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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