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Uno studio sull'aumento della dose di carfilzomib assunto con talidomide e desametasone nell'amiloidosi AL recidivante (CATALYST)

18 marzo 2021 aggiornato da: University College, London

Uno studio multicentrico di Fase 1b in aperto a braccio singolo sull'aumento della dose di carfilzomib assunto in combinazione con talidomide e desametasone nell'amiloidosi AL recidivante

Questo studio valuta la sicurezza e l'efficacia di carfilzomib utilizzato in combinazione con talidomide e desametasone in pazienti con amiloidosi AL recidivante. Lo studio inizia con una fase di escalation della dose, in cui verrà determinata la dose massima tollerata e raccomandata. Lo studio si aprirà quindi in una fase di espansione in cui verrà valutata l'efficacia della combinazione.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

L'amiloidosi è un disturbo del ripiegamento delle proteine ​​in cui le proteine ​​normalmente solubili si depositano come fibrille anormali e insolubili che distruggono progressivamente la struttura del tessuto e compromettono la funzione. Il trattamento dell'amiloidosi AL sistemica si è evoluto in un approccio adattato al rischio basato sul danno d'organo, in particolare sul coinvolgimento cardiaco, e sullo stato funzionale del paziente. Le terapie intensive come il melfalan ad alte dosi seguito da un trapianto autologo di cellule staminali sono considerate per i pazienti con limitato coinvolgimento degli organi, età più giovane ed eccellente stato funzionale.

La maggior parte dei pazienti con amiloidosi AL, tuttavia, non sarà candidata all'ASCT e viene generalmente trattata con chemioterapia combinata. Questa terapia può includere bortezomib, un inibitore del proteasoma che è particolarmente efficace nell'amiloidosi AL ma che può avere un profilo di effetti collaterali gravi.

Carfilzomib è specifico per il sito attivo simile alla chimotripsina del proteasoma 20S, è strutturalmente e meccanicamente distinto da bortezomib e ha dimostrato una minore reattività contro le proteasi non proteasomiali rispetto a bortezomib. Sembra anche essere meglio tollerato. Tuttavia, le informazioni sull'uso di carfilzomib nel trattamento dell'amiloidosi AL sono limitate.

Nella fase di aumento della dose di questo studio, un minimo di 6 (3 al livello di dose 0 e 3 al livello di dose -1) e un massimo di 18 (6 al livello di dose 0, 1 e 2) saranno reclutati in un 3 +3 design con coorti comprese tra 3 e 6 pazienti, al fine di determinare la dose massima tollerata e la dose raccomandata.

Al livello di dose raccomandato identificato, verranno reclutati altri 20 (minimo) pazienti per valutare ulteriormente la sicurezza e la tossicità presso il RD.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

10

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Regno Unito
      • Bristol, Regno Unito, BS2 8ED
        • Bristol Haematology and Oncology Centre
      • Glasgow, Regno Unito, G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
    • Devon
      • Plymouth, Devon, Regno Unito, PL6 8DH
        • Derriford Hospital
    • Dorset
      • Bournemouth, Dorset, Regno Unito, BH7 7DW
        • Royal Bournemouth General Hospital
    • Greater London
      • London, Greater London, Regno Unito, SE1 7EH
        • Guy'S Hospital
    • Greater Manchester
      • Manchester, Greater Manchester, Regno Unito, M13 9WL
        • Manchester Royal Infirmary
    • Hampshire
      • Southampton, Hampshire, Regno Unito, SO16 6YD
        • Southampton General Hospital
    • Leicestershire
      • Leicester, Leicestershire, Regno Unito, LE1 5WW
        • Leicester Royal Infirmary
    • Norfolk
      • Norwich, Norfolk, Regno Unito, NR4 7UY
        • Norfolk and Norwich University Hospital
    • South Yorkshire
      • Sheffield, South Yorkshire, Regno Unito, S10 2JF
        • Royal Hallamshire Hospital
    • Tyne And Wear
      • Newcastle-upon-Tyne, Tyne And Wear, Regno Unito, NE7 7DN
        • Freeman Hospital
    • West Midlands
      • Birmingham, West Midlands, Regno Unito, B9 5SS
        • Birmingham Heartlands Hospital
      • Birmingham, West Midlands, Regno Unito, B15 2TH
        • Birmingham Queen Elizabeth Hospital
    • West Yorkshire
      • Leeds, West Yorkshire, Regno Unito, LS9 7TF
        • St James' University Hospital

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

14 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • I pazienti con le seguenti caratteristiche sono eleggibili per questo studio:

    1. Di età pari o superiore a 18 anni

    2. Diagnosi di amiloidosi AL sistemica con:

      • esclusione delle mutazioni genetiche associate all'amiloidosi ereditaria ed esclusione immunoistochimica dell'amiloidosi AA e TTR, a seconda dei casi.
      • Disfunzione d'organo correlata all'amiloide o sindrome d'organo
    3. Malattia clonale misurabile
    4. Recidiva clonale dopo precedente chemioterapia o trapianto di cellule staminali OPPURE malattia clonale refrattaria a precedente chemioterapia o trapianto di cellule staminali
    5. In grado di fornire un consenso informato scritto e disposto a seguire il protocollo dello studio
    6. Aspettativa di vita ≥ 6 mesi
    7. Performance status ECOG <3
    8. Conta piastrinica ≥ 50x109/l)
    9. Conta dei neutrofili ≥ 1x109/l)
    10. Emoglobina ≥ 8 g/dL
    11. Bilirubina <2 volte o fosfatasi alcalina <4 volte il limite superiore della norma.
    12. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima del trattamento e accettare di utilizzare doppi metodi contraccettivi per la durata dello studio e per 30 giorni dopo il completamento dello studio. I partecipanti di sesso maschile devono inoltre accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera per la durata dello studio e per 30 giorni dopo il completamento dello studio se sessualmente attivi con una donna in età fertile. I partecipanti devono rispettare il programma di prevenzione della gravidanza di Celgene per talidomide

Criteri di esclusione:

  • I pazienti con le seguenti caratteristiche non sono eleggibili per questo studio:

    1. Mieloma multiplo sintomatico conclamato
    2. Amiloidosi di tipo sconosciuto o non AL
    3. Amiloidosi AL localizzata (in cui i depositi di amiloide sono limitati a un singolo organo tipico, ad esempio la vescica o la laringe, in associazione con un disturbo proliferativo clonale all'interno di quell'organo)
    4. Depositi banali o accidentali di amiloide AL in assenza di una significativa sindrome d'organo correlata all'amiloide (ad esempio, sindrome del tunnel carpale isolato).
    5. Malattia refrattaria o progressiva con una combinazione di IMid e inibitore del proteasoma
    6. Trapianto di cellule staminali allogeniche
    7. Trapianto di organi solidi
    8. Grave neuropatia periferica o autonomica che causa una compromissione funzionale significativa.
    9. eGFR <20 ml/min
    10. Frazione di eiezione < 40% o insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV o ipertensione incontrollata
    11. Ipertensione polmonare
    12. Malattia avanzata di stadio III di Mayo come definita da hs-troponina T>0,07 e NT-proBNP >700 pMol/L O NT-proBNP >1000 pMol/L O SBP in posizione supina <100 mm di Hg
    13. Infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti o angina instabile o anomalie della conduzione non controllate da farmaci o dispositivi
    14. Neoplasie attive concomitanti, eccetto il carcinoma a cellule basali della pelle rimosso chirurgicamente o altri carcinomi in situ
    15. Gravidanza, allattamento o riluttanza a usare una contraccezione adeguata
    16. Infezione sistemica a meno che non venga impiegata una terapia antinfettiva specifica.
    17. Infezione da HIV nota o sospetta
    18. Controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto. Qualsiasi altra malattia o condizione medica clinicamente significativa o malattia psichiatrica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa interferire con l'aderenza al protocollo o la capacità di un partecipante di dare il consenso informato
    19. Precedenti agenti sperimentali o trattamento antitumorale approvato entro 3 mesi prima della data di registrazione
    20. Allergie note agli IMP

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Trattamento KTD

I partecipanti alla fase di escalation riceveranno carfilzomib (K), talidomide (T) e desametasone (D) in combinazione. La dose di talidomide sarà di 50 mg/die. La dose di desametasone sarà di 20 mg nei giorni 1, 8 e 15. Carfilzomib verrà somministrato nei giorni 1, 8 e 15, ma il livello di carfilzomib somministrato dipende dall'assegnazione della coorte. La dose di carfilzomib può essere:

  • Livello -1 - 27mg/m2
  • Livello 0 - 36 mg/m2
  • Livello 1 - 45 mg/m2
  • Livello 2 - 56 mg/m2

I partecipanti riceveranno fino a sei cicli di trattamento. Dopo la determinazione della dose massima tollerata e della dose raccomandata, lo studio sarà aperto a una fase di espansione in cui i partecipanti riceveranno la RD di carfilzomib, insieme a talidomide e desametasone, utilizzando il programma sopra descritto.
Droga: Carfilzomib
Carfilzomib liofilizzato per iniezione ricostituito con acqua ad una concentrazione finale di 2 mg/ml.
Altri nomi:
  • Kyprolis
Droga: Talidomide
Capsula da 50 mg.
Altri nomi:
  • Talidomide Celgene
Droga: Desametasone
Compressa da 2 mg.
Altri nomi:
  • Decadrone

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di partecipanti con tossicità limitanti la dose come valutato dai dati riportati
Lasso di tempo: Dopo 1 ciclo di trattamento; da completare entro 1 anno.
Tossicità limitanti la dose (fase di escalation della dose), tra il momento della somministrazione della prima dose registrata di carfilzomib nel ciclo 1 e il giorno 1 del ciclo 2, al fine di stabilire la dose massima tollerata (MTD) di carfilzomib in combinazione con talidomide e desametasone, saranno valutati sulla base dei dati riportati. Verrà riportato il numero di tossicità dose-limitanti segnalate.
Dopo 1 ciclo di trattamento; da completare entro 1 anno.
Numero di partecipanti che hanno manifestato tossicità di grado 3 o 4 come valutato da CTCAE v4.0.
Lasso di tempo: Tra il consenso informato fornito e 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento di prova, fino a 7 mesi
La percentuale di pazienti trattati che presentano tossicità di grado 3 o 4 valutata da CTCAE v4.0 durante tutti i cicli di trattamento sarà valutata sulla base dei dati riportati.
Tra il consenso informato fornito e 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento di prova, fino a 7 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tasso di risposta clonale entro 3 mesi, a 3 mesi, entro 6 mesi ea 6 mesi come determinato dalla valutazione delle paraproteine ​​e delle catene leggere libere.
Lasso di tempo: Entro 3 mesi, a 3 mesi, entro 6 mesi ea 6 mesi

Verrà valutato il tasso di risposta clonale dei partecipanti entro 3 mesi, a 3 mesi, entro 6 mesi ea 6 mesi. Verrà riportata la percentuale di partecipanti che ottengono almeno una risposta parziale.

La risposta clonale è definita come:

CR: immunofissazione negativa del siero e delle urine (siero da solo nei pazienti anurici) E concentrazione di FLC normale e rapporto FLC kappa/lambda (rapporto FLC da solo nell'insufficienza renale) E plasmacellule ≤5% nel midollo osseo senza clonalità mediante immunoistochimica o immunofluorescenzaa

VGPR: riduzione >90% della paraproteina sierica o componente anormale di FLC o dFLC rispetto al valore iniziale o dFLC <40 mg/L

PR: diminuzione ≥50% della concentrazione aberrante di FLC o dFLC (o diminuzione ≥50% di dFLC se insufficienza renale) o paraproteina sierica ma non soddisfa i criteri per CR o VGPR

MR: riduzione >25% ma <50% di FLC o dFLC aberranti o paraproteina

NR: non soddisfa i criteri FLC per CR, PR o MR
Entro 3 mesi, a 3 mesi, entro 6 mesi ea 6 mesi
Tasso di risposta dell'organo amiloidotico entro 3 mesi e 6 mesi in base alla valutazione biochimica, elettrocardiografica e radiografica.
Lasso di tempo: Entro 3 mesi e 6 mesi

Il tasso di risposta dell'organo amiloidotico viene valutato utilizzando i seguenti criteri:

Cuore - Lo spessore del setto interventricolare è diminuito di 2 mm o un miglioramento del 10% della frazione di eiezione o una riduzione del 30% e 35 pMol/L di NT-ProBNP (applicabile solo se non vi è alcuna variazione o un miglioramento <25% della funzione renale) o un miglioramento significativo in parete laterale TDI onda S e rapporto E/E'

Rene - Diminuzione del 50% (almeno 0,5 g/die) nella perdita di proteine ​​urinarie nelle 24 ore (le proteine ​​urinarie devono essere >0,5 g/die prima del trattamento) senza diminuzione della clearance della creatinina ≥25% rispetto al basale

Fegato - Riduzione del 50% del valore anomalo della fosfatasi alcalina o riduzione radiografica delle dimensioni del fegato di almeno 2 cm

Nervo - Miglioramento della velocità di conduzione nervosa dell'elettromiogramma

Tessuto molle - Netto miglioramento clinico e/o radiografico con miglioramento funzionale associato nel tessuto interessato.

Verrà riportata la percentuale di pazienti che ottengono una risposta d'organo entro 3 e 6 mesi dalla registrazione dello studio.
Entro 3 mesi e 6 mesi
Tempo alla risposta dell'organo amiloidotico basato sui dati riportati.
Lasso di tempo: Entro 6 mesi
Il tempo alla risposta dell'organo amiloidosico (come descritto sopra) sarà valutato sulla base dei dati riportati. Il numero di mesi necessari verrà riportato.
Entro 6 mesi
Numero di decessi a 6 mesi in base ai dati riportati.
Lasso di tempo: 6 mesi
Il numero di decessi a 6 mesi sarà valutato e segnalato sulla base dei dati riportati.
6 mesi
Numero di pazienti senza progressione a 6 mesi sulla base dei dati riportati.
Lasso di tempo: 6 mesi

Il numero di pazienti liberi da progressione a 6 mesi sarà valutato sulla base dei dati riportati. I pazienti liberi da progressione non avranno avuto recidive ematologiche o progressione d'organo.

La recidiva ematologica è definita come:

Da CR: aumento della concentrazione sierica aberrante di catene leggere libere al di fuori del range normale e di un fattore ≥2 rispetto a quello al momento della CR o ricomparsa della paraproteina originale

Da PR o VGPR: Aumento della concentrazione aberrante di catene leggere libere di un fattore ≥2 rispetto a quello al momento della PR (variazione ≥50% del rapporto rispetto alla norma nei pazienti con insufficienza renale) o raddoppio del livello di paraproteina sierica ( se iniziale >5g/L) o raddoppio e aumento della paraproteina sierica a >5g/L (se iniziale <5g/L)

La progressione d'organo è definita, per organo, come:

Cuore: lo spessore del setto interventricolare è aumentato di > 2 mm rispetto al basale o il 20% di riduzione della frazione di eiezione

Rene: aumento del 50% (almeno 1 g/die) nelle urine delle 24 ore
6 mesi
Risposta massima determinata dalla paraproteina e dalla valutazione della catena leggera libera.
Lasso di tempo: Entro 6 mesi
La risposta massima alla terapia sarà determinata valutando la migliore risposta riportata per ciascun partecipante. La risposta massima sarà determinata sulla base delle valutazioni delle catene leggere libere e delle paraproteine ​​da parte del Centro nazionale per l'amiloidosi. I dati saranno riportati utilizzando i tassi di risposta osservati (completi, parziali molto buoni, parziali, nessuna risposta).
Entro 6 mesi
Tempo per la massima risposta in base ai dati riportati.
Lasso di tempo: Entro 6 mesi
Il tempo per la massima risposta al trattamento sarà valutato determinando il tempo necessario a ciascun partecipante per ottenere la massima risposta (definita sopra) e sarà presentato sulle curve di Kaplan-Meier. Verrà riportato il numero di mesi necessari per raggiungere questa risposta massima. Il tempo alla risposta massima è stato analizzato solo complessivamente e non per braccio a causa delle ridotte dimensioni del campione.
Entro 6 mesi
Numero di pazienti che si ritirano dal trattamento in base ai dati riportati.
Lasso di tempo: Entro 6 mesi
Il numero di pazienti che si ritirano dal trattamento sarà valutato sulla base dei dati riportati.
Entro 6 mesi
Numero di pazienti che hanno subito ritardi nella somministrazione della dose in base ai dati riportati.
Lasso di tempo: Entro 6 mesi
Il numero di pazienti che hanno subito ritardi nella somministrazione della dose sarà valutato sulla base dei dati riportati.
Entro 6 mesi
Profilo di conformità di KTD basato sui dati di conformità alla chemioterapia segnalati.
Lasso di tempo: Entro 6 mesi
Il profilo conforme dei partecipanti a KTD sarà valutato determinando il numero di dosi mancate dai dati registrati. I partecipanti saranno considerati conformi se i partecipanti hanno perso non più di 14 giorni di talidomide, 2 giorni di desametasone e 1 dose di carfilzomib per ciclo. La conformità verrà segnalata in termini di numero di partecipanti conformi.
Entro 6 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University College, London

Investigatori

  • Investigatore principale: Ashutosh Wechalekar, Dr, University College London, National Amyloidosis Centre

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

14 settembre 2017

Completamento primario (Effettivo)

26 settembre 2019

Completamento dello studio (Effettivo)

21 ottobre 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

27 agosto 2015

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

7 settembre 2015

Primo Inserito (Stima)

10 settembre 2015

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

15 aprile 2021

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

18 marzo 2021

Ultimo verificato

1 novembre 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 14/0786

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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