Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Een dosisescalatiestudie van carfilzomib ingenomen met thalidomide en dexamethason bij recidiverende AL-amyloïdose (CATALYST)

18 maart 2021 bijgewerkt door: University College, London

Een single-arm open-label multicentrische fase 1b-dosisescalatiestudie van carfilzomib in combinatie met thalidomide en dexamethason bij recidiverende AL-amyloïdose

Deze studie evalueert de veiligheid en werkzaamheid van carfilzomib in combinatie met thalidomide en dexamethason bij patiënten met recidiverende AL-amyloïdose. De proef begint met een dosisescalatiefase, waarin de maximaal getolereerde en aanbevolen dosis wordt bepaald. De proef gaat dan over in een uitbreidingsfase waarin de werkzaamheid van de combinatie wordt beoordeeld.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Amyloïdose is een aandoening van de eiwitvouwing waarbij normaal oplosbare eiwitten worden afgezet als abnormale, onoplosbare fibrillen die geleidelijk de weefselstructuur verstoren en de functie verminderen. De behandeling van systemische AL-amyloïdose is geëvolueerd naar een risico-aangepaste benadering op basis van de eindorgaanschade, met name cardiale betrokkenheid, en de functionele status van de patiënt. Intensieve therapieën zoals een hoge dosis melfalan gevolgd door een autologe stamceltransplantatie worden overwogen voor patiënten met beperkte orgaanbetrokkenheid, jongere leeftijd en uitstekende functionele status.

De meerderheid van de patiënten met AL-amyloïdose komt echter niet in aanmerking voor ASCT en wordt over het algemeen behandeld met combinatiechemotherapie. Deze therapie kan bortezomib omvatten, een proteasoomremmer die bijzonder effectief is bij AL-amyloïdose, maar die een ernstig bijwerkingenprofiel kan hebben.

Carfilzomib is specifiek voor de chymotrypsine-achtige actieve plaats van het 20S-proteasoom, is structureel en mechanistisch verschillend van bortezomib en heeft minder reactiviteit aangetoond tegen niet-proteasomale proteasen in vergelijking met bortezomib. Het schijnt ook beter verdragen te worden. De informatie over het gebruik van carfilzomib bij de behandeling van AL-amyloïdose is echter beperkt.

In de dosisescalatiefase van deze studie zullen minimaal 6 (3 op dosisniveau 0 en 3 op dosisniveau -1) en maximaal 18 (6 op dosisniveau 0, 1 en 2) patiënten worden geworven in een 3 +3 ontwerp met cohorten van tussen de 3 en 6 patiënten, om de maximaal getolereerde dosis en de aanbevolen dosis te bepalen.

Bij het geïdentificeerde aanbevolen dosisniveau zullen nog eens 20 (minimum) patiënten worden geworven om de veiligheid en toxiciteit op de RD verder te beoordelen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

10

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigd Koninkrijk
      • Bristol, Verenigd Koninkrijk, BS2 8ED
        • Bristol Haematology and Oncology Centre
      • Glasgow, Verenigd Koninkrijk, G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
    • Devon
      • Plymouth, Devon, Verenigd Koninkrijk, PL6 8DH
        • Derriford Hospital
    • Dorset
      • Bournemouth, Dorset, Verenigd Koninkrijk, BH7 7DW
        • Royal Bournemouth General Hospital
    • Greater London
      • London, Greater London, Verenigd Koninkrijk, SE1 7EH
        • Guy's Hospital
    • Greater Manchester
      • Manchester, Greater Manchester, Verenigd Koninkrijk, M13 9WL
        • Manchester Royal Infirmary
    • Hampshire
      • Southampton, Hampshire, Verenigd Koninkrijk, SO16 6YD
        • Southampton General Hospital
    • Leicestershire
      • Leicester, Leicestershire, Verenigd Koninkrijk, LE1 5WW
        • Leicester Royal Infirmary
    • Norfolk
      • Norwich, Norfolk, Verenigd Koninkrijk, NR4 7UY
        • Norfolk and Norwich University Hospital
    • South Yorkshire
      • Sheffield, South Yorkshire, Verenigd Koninkrijk, S10 2JF
        • Royal Hallamshire Hospital
    • Tyne And Wear
      • Newcastle-upon-Tyne, Tyne And Wear, Verenigd Koninkrijk, NE7 7DN
        • Freeman Hospital
    • West Midlands
      • Birmingham, West Midlands, Verenigd Koninkrijk, B9 5SS
        • Birmingham Heartlands Hospital
      • Birmingham, West Midlands, Verenigd Koninkrijk, B15 2TH
        • Birmingham Queen Elizabeth Hospital
    • West Yorkshire
      • Leeds, West Yorkshire, Verenigd Koninkrijk, LS9 7TF
        • St James' University Hospital

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

14 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Patiënten met de volgende kenmerken komen in aanmerking voor deze studie:

    1. 18 jaar of ouder

    2. Diagnose van systemische AL-amyloïdose met:

      • uitsluiting van genetische mutaties geassocieerd met erfelijke amyloïdose en immunohistochemische uitsluiting van AA- en TTR-amyloïdose, indien van toepassing.
      • Amyloïde-gerelateerde orgaandisfunctie of orgaansyndroom
    3. Meetbare klonale ziekte
    4. Klonale terugval na eerdere chemotherapie of stamceltransplantatie OF ongevoelige klonale ziekte voor eerdere chemotherapie of stamceltransplantatie
    5. In staat om schriftelijke, geïnformeerde toestemming te geven en bereid om het onderzoeksprotocol te volgen
    6. Levensverwachting ≥ 6 maanden
    7. ECOG-prestatiestatus van <3
    8. Aantal bloedplaatjes ≥ 50x109/l)
    9. Aantal neutrofielen ≥ 1x109/l)
    10. Hemoglobine ≥ 8g/dL
    11. Bilirubine < 2 maal of alkalische fosfatase < 4 maal de bovengrens van normaal.
    12. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan voorafgaand aan de behandeling en moeten ermee instemmen dubbele anticonceptiemethoden te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen na voltooiing van het onderzoek. Mannelijke deelnemers moeten er ook mee instemmen een barrièremethode van anticonceptie te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen na voltooiing van het onderzoek als ze seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden. Deelnemers moeten zich houden aan het zwangerschapspreventieprogramma van Celgene voor thalidomide

Uitsluitingscriteria:

  • Patiënten met de volgende kenmerken komen niet in aanmerking voor deze studie:

    1. Openlijk symptomatisch multipel myeloom
    2. Amyloïdose van onbekend of niet-AL-type
    3. Gelokaliseerde AL-amyloïdose (waarbij amyloïde-afzettingen beperkt zijn tot een typisch enkel orgaan, bijvoorbeeld de blaas of het strottenhoofd, in combinatie met een klonale proliferatieve aandoening in dat orgaan)
    4. Triviale of incidentele AL-amyloïde-afzettingen bij afwezigheid van een significant amyloïde-gerelateerd orgaansyndroom (bijv. geïsoleerd carpaaltunnelsyndroom).
    5. Ongevoelig voor of progressieve ziekte met een combinatie van Imid en proteasoomremmer
    6. Allogene stamceltransplantatie
    7. Solide orgaantransplantatie
    8. Ernstige perifere of autonome neuropathie die aanzienlijke functionele beperkingen veroorzaakt.
    9. eGFR <20ml/min
    10. Ejectiefractie < 40% of NYHA klasse III of IV hartfalen of ongecontroleerde hypertensie
    11. Pulmonale hypertensie
    12. Gevorderde ziekte van Mayo stadium III zoals gedefinieerd door hs-Troponine T>0,07 en NT-proBNP >700 pMol/L OF NT-proBNP >1000 pMol/L OF SBP in rugligging <100 mm Hg
    13. Myocardinfarct in de voorgaande 6 maanden of onstabiele angina pectoris of geleidingsafwijkingen die niet onder controle zijn door medicatie of apparaten
    14. Gelijktijdige actieve maligniteiten, behalve chirurgisch verwijderd basaalcelcarcinoom van de huid of andere in situ carcinomen
    15. Zwanger, borstvoeding gevend of niet bereid om adequate anticonceptie te gebruiken
    16. Systemische infectie tenzij specifieke anti-infectieuze therapie wordt toegepast.
    17. Bekende of vermoede hiv-infectie
    18. Contra-indicatie voor een van de vereiste gelijktijdige geneesmiddelen of ondersteunende behandelingen. Elke andere klinisch significante medische ziekte of aandoening of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van het protocol of het vermogen van een deelnemer om geïnformeerde toestemming te geven kan verstoren
    19. Eerdere experimentele middelen of goedgekeurde antitumorbehandeling binnen 3 maanden vóór de registratiedatum
    20. Bekende allergieën voor de IMP's

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: KTD-behandeling

Deelnemers aan de escalatiefase krijgen carfilzomib (K), thalidomide (T) en dexamethason (D) in combinatie. De dosis thalidomide zal 50 mg/dag zijn. De dosis dexamethason is 20 mg op dag 1, 8 en 15. Carfilzomib zal worden toegediend op dag 1, 8 en 15, maar de geleverde hoeveelheid carfilzomib is afhankelijk van de cohorttoewijzing. De dosis carfilzomib kan zijn:

  • Niveau -1 - 27mg/m2
  • Niveau 0 - 36mg/m2
  • Niveau 1 - 45mg/m2
  • Niveau 2 - 56mg/m2

Deelnemers krijgen maximaal zes behandelingscycli. Na het bepalen van de maximaal getolereerde dosis en de aanbevolen dosis, zal het onderzoek worden geopend voor een uitbreidingsfase waarin deelnemers de RD van carfilzomib zullen ontvangen, samen met thalidomide en dexamethason, volgens het hierboven geschetste schema.
Geneesmiddel: Carfilzomib
Gevriesdroogd carfilzomib voor injectie gereconstitueerd met water tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.
Andere namen:
  • Kyprolis
Geneesmiddel: Thalidomide
50mg-capsule.
Andere namen:
  • Thalidomide Celgene
Geneesmiddel: Dexamethason
Tablet van 2 mg.
Andere namen:
  • Decadron

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met dosisbeperkende toxiciteiten zoals beoordeeld door gerapporteerde gegevens
Tijdsspanne: Na 1 behandelingskuur; binnen 1 jaar af te ronden.
Dosisbeperkende toxiciteiten (dosisescalatiefase), tussen het moment van ontvangst van de eerste geregistreerde dosis carfilzomib in cyclus 1 en dag 1 cyclus 2, om de maximaal getolereerde dosis (MTD) van carfilzomib in combinatie met thalidomide en dexamethason vast te stellen, zal worden beoordeeld op basis van gerapporteerde gegevens. Het aantal gerapporteerde dosisbeperkende toxiciteiten zal worden gerapporteerd.
Na 1 behandelingskuur; binnen 1 jaar af te ronden.
Aantal deelnemers dat graad 3 of 4 toxiciteit ervaart zoals beoordeeld door CTCAE v4.0.
Tijdsspanne: Tussen verleende geïnformeerde toestemming en 30 dagen na toediening van de laatste proefbehandeling, tot 7 maanden
Het percentage behandelde patiënten dat enige graad 3- of 4-toxiciteit ervaart, zoals beoordeeld door CTCAE v4.0 gedurende alle behandelingscycli, zal worden beoordeeld op basis van gerapporteerde gegevens.
Tussen verleende geïnformeerde toestemming en 30 dagen na toediening van de laatste proefbehandeling, tot 7 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Klonaal responspercentage binnen 3 maanden, na 3 maanden, binnen 6 maanden en na 6 maanden zoals bepaald door beoordeling van paraproteïne en vrije lichte keten.
Tijdsspanne: Binnen 3 maanden, na 3 maanden, binnen 6 maanden en na 6 maanden

Het klonale responspercentage van deelnemers binnen 3 maanden, na 3 maanden, binnen 6 maanden en na 6 maanden wordt beoordeeld. Het percentage deelnemers dat ten minste een gedeeltelijke respons behaalt, wordt gerapporteerd.

Klonale respons wordt gedefinieerd als:

CR: Negatieve immunofixatie van serum en urine (serum alleen bij anurische patiënten) EN normale FLC-concentratie en kappa/lambda FLC-ratio (FLC-ratio alleen bij nierfalen) EN ≤5% plasmacellen in beenmerg zonder klonaliteit door immunohistochemie of immunofluorescentiea

VGPR: >90% vermindering van serumparaproteïne of abnormale component van FLC of dFLC boven de startwaarde of dFLC <40mg/L

PR: ≥50% afname in afwijkende FLC-concentratie of dFLC (of ≥50% afname in dFLC bij nierfalen) of serumparaproteïne maar voldoet niet aan criteria voor CR of VGPR

MR: >25% maar <50% afname van afwijkende FLC of dFLC of paraproteïne

NR: Voldoet niet aan FLC-criteria voor CR, PR of MR
Binnen 3 maanden, na 3 maanden, binnen 6 maanden en na 6 maanden
Responspercentage amyloïdose-organen binnen 3 maanden en 6 maanden op basis van biochemische, elektrocardiografische en radiografische beoordeling.
Tijdsspanne: Binnen 3 maanden en 6 maanden

Het responspercentage van amyloïdose-organen wordt beoordeeld aan de hand van de volgende criteria:

Hart - Interventriculaire septumdikte verminderd met 2 mm of 10% verbetering in ejectiefractie of 30% en 35 pMol/L vermindering in NT-ProBNP (alleen van toepassing als er geen verandering of <25% verbetering in de nierfunctie is) of significante verbetering in zijwand TDI S-golf en E/E'-verhouding

Nier - 50% afname (minstens 0,5 g/dag) van 24-uur eiwitverlies in de urine (urine-eiwit moet >0,5 g/dag voorbehandeling zijn) zonder daling van de creatinineklaring van ≥25% ten opzichte van de uitgangswaarde

Lever - 50% afname van de abnormale alkalische fosfatasewaarde of een afname van de leveromvang radiografisch met ten minste 2 cm

Zenuw - Verbetering van de zenuwgeleidingssnelheid van het elektromyogram

Zacht weefsel - Duidelijke klinische en/of radiografische verbetering met bijbehorende functionele verbetering in aangetast weefsel.

Het percentage patiënten dat een orgaanrespons bereikt binnen 3 en 6 maanden na registratie van het onderzoek zal worden gerapporteerd.
Binnen 3 maanden en 6 maanden
Tijd tot amyloïdose-orgaanrespons op basis van gerapporteerde gegevens.
Tijdsspanne: Binnen 6 maanden
De tijd tot amyloïdose-orgaanrespons (zoals hierboven beschreven) zal worden beoordeeld op basis van gerapporteerde gegevens. Het aantal maanden dat dit duurt wordt gerapporteerd.
Binnen 6 maanden
Aantal sterfgevallen na 6 maanden op basis van gerapporteerde gegevens.
Tijdsspanne: 6 maanden
Het aantal sterfgevallen na 6 maanden zal worden beoordeeld en gerapporteerd op basis van gerapporteerde gegevens.
6 maanden
Aantal patiënten progressievrij na 6 maanden op basis van gerapporteerde gegevens.
Tijdsspanne: 6 maanden

Het aantal patiënten dat na 6 maanden progressievrij is, zal worden beoordeeld op basis van gerapporteerde gegevens. Patiënten die progressievrij zijn, hebben geen hematologische terugval of orgaanprogressie gehad.

Hematologische terugval wordt gedefinieerd als:

Van CR: verhoging van de afwijkende serumconcentratie van de vrije lichte keten tot buiten het normale bereik en met een factor ≥2 ten opzichte van die op het moment van CR of het opnieuw verschijnen van het oorspronkelijke paraproteïne

Van PR of VGPR: verhoging van de afwijkende concentratie van de vrije lichte keten met een factor ≥ 2 ten opzichte van die op het moment van PR (≥ 50% verandering in verhouding ten opzichte van normaal bij patiënten met nierfalen) of verdubbeling van het serumparaproteïnegehalte ( bij starten >5g/L) of verdubbeling en verhoging van serumparaproteïne tot >5g/L (bij starten <5g/L)

Orgaanprogressie wordt per orgaan gedefinieerd als:

Hart: dikte van het interventriculaire septum toegenomen met >2 mm in vergelijking met de basislijn of 20% afname van de ejectiefractie

Nier: 50% toename (minstens 1 g/dag) in 24-uurs urine
6 maanden
Maximale respons bepaald door beoordeling van paraproteïne en vrije lichte keten.
Tijdsspanne: Binnen 6 maanden
De maximale respons op therapie zal worden bepaald door de best gerapporteerde respons voor elke deelnemer te beoordelen. De maximale respons zal worden bepaald op basis van beoordelingen van de vrije lichte keten en paraproteïnen door het National Amyloidosis Centre. De gegevens worden gerapporteerd aan de hand van de waargenomen responspercentages (volledig, zeer goed gedeeltelijk, gedeeltelijk, geen respons).
Binnen 6 maanden
Tijd tot maximale respons op basis van gerapporteerde gegevens.
Tijdsspanne: Binnen 6 maanden
De tijd tot maximale respons op de behandeling zal worden beoordeeld door de tijd te bepalen die elke deelnemer nodig heeft om maximale respons te bereiken (hierboven gedefinieerd), en zal worden gepresenteerd op Kaplan-Meier-curven. Het aantal maanden dat nodig is om deze maximale respons te bereiken, wordt gerapporteerd. Tijd tot maximale respons werd alleen globaal geanalyseerd, en niet per arm vanwege de kleine steekproefomvang.
Binnen 6 maanden
Aantal patiënten dat zich terugtrekt uit de behandeling op basis van gerapporteerde gegevens.
Tijdsspanne: Binnen 6 maanden
Het aantal patiënten dat zich terugtrekt uit de behandeling zal worden beoordeeld op basis van gerapporteerde gegevens.
Binnen 6 maanden
Aantal patiënten met dosisvertragingen op basis van gerapporteerde gegevens.
Tijdsspanne: Binnen 6 maanden
Het aantal patiënten dat een vertraagde dosis ervaart, zal worden beoordeeld op basis van gerapporteerde gegevens.
Binnen 6 maanden
Nalevingsprofiel van KTD op basis van gerapporteerde nalevingsgegevens voor chemotherapie.
Tijdsspanne: Binnen 6 maanden
Het conformiteitsprofiel van deelnemers aan KTD zal worden beoordeeld door het aantal gemiste doses uit geregistreerde gegevens te bepalen. Deelnemers worden als volgzaam beschouwd als deelnemers niet meer dan 14 dagen thalidomide, 2 dagen dexamethason en 1 dosis carfilzomib per cyclus hebben gemist. Naleving zal worden gerapporteerd in termen van het aantal deelnemers dat compliant was.
Binnen 6 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University College, London

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Ashutosh Wechalekar, Dr, University College London, National Amyloidosis Centre

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

14 september 2017

Primaire voltooiing (Werkelijk)

26 september 2019

Studie voltooiing (Werkelijk)

21 oktober 2019

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

27 augustus 2015

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

7 september 2015

Eerst geplaatst (Schatting)

10 september 2015

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

15 april 2021

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

18 maart 2021

Laatst geverifieerd

1 november 2020

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 14/0786

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Carfilzomib

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Cameroon

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Abonneren