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卡非佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗复发性 AL 淀粉样变性的剂量递增研究 (CATALYST)

2021年3月18日 更新者：University College, London

Carfilzomib 联合沙利度胺和地塞米松治疗复发性 AL 淀粉样变性的单臂开放标记多中心 1b 期剂量递增研究

本研究评估卡非佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗复发性 AL 淀粉样变性患者的安全性和有效性。 该试验从剂量递增阶段开始，在该阶段将确定最大耐受剂量和推荐剂量。 然后，该试验将进入扩展阶段，评估联合疗效。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

淀粉样变性是一种蛋白质折叠障碍，其中正常情况下可溶性蛋白质沉积为异常的不溶性原纤维，逐渐破坏组织结构并损害功能。 系统性 AL 淀粉样变性的治疗已经发展为一种基于终末器官损伤（特别是心脏受累）和患者功能状态的风险适应方法。 对于器官受累有限、年龄较小和功能状态良好的患者，可以考虑采用高剂量美法仑等强化疗法，然后进行自体干细胞移植。

然而，大多数 AL 淀粉样变性患者不适合 ASCT，通常接受联合化疗。 这种疗法可能包括硼替佐米，一种蛋白酶体抑制剂，对 AL 淀粉样变性特别有效，但可能有严重的副作用。

Carfilzomib 对 20S 蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样活性位点具有特异性，在结构和机制上与硼替佐米不同，并且与硼替佐米相比，对非蛋白酶体蛋白酶的反应性较低。 它的耐受性似乎也更好。 然而，关于使用卡非佐米治疗 AL 淀粉样变性的信息有限。

在本研究的剂量递增阶段，将在 3 +3 设计具有 3 至 6 名患者的队列，以确定最大耐受剂量和推荐剂量。

在确定的推荐剂量水平，将招募另外 20 名（最少）患者以进一步评估 RD 的安全性和毒性。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

10

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 英国
      • Bristol、英国、BS2 8ED
        • Bristol Haematology and Oncology Centre
      • Glasgow、英国、G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
    • Devon
      • Plymouth、Devon、英国、PL6 8DH
        • Derriford Hospital
    • Dorset
      • Bournemouth、Dorset、英国、BH7 7DW
        • Royal Bournemouth General Hospital
    • Greater London
      • London、Greater London、英国、SE1 7EH
        • Guy'S Hospital
    • Greater Manchester
      • Manchester、Greater Manchester、英国、M13 9WL
        • Manchester Royal Infirmary
    • Hampshire
      • Southampton、Hampshire、英国、SO16 6YD
        • Southampton General Hospital
    • Leicestershire
      • Leicester、Leicestershire、英国、LE1 5WW
        • Leicester Royal Infirmary
    • Norfolk
      • Norwich、Norfolk、英国、NR4 7UY
        • Norfolk and Norwich University Hospital
    • South Yorkshire
      • Sheffield、South Yorkshire、英国、S10 2JF
        • Royal Hallamshire Hospital
    • Tyne And Wear
      • Newcastle-upon-Tyne、Tyne And Wear、英国、NE7 7DN
        • Freeman Hospital
    • West Midlands
      • Birmingham、West Midlands、英国、B9 5SS
        • Birmingham Heartlands Hospital
      • Birmingham、West Midlands、英国、B15 2TH
        • Birmingham Queen Elizabeth Hospital
    • West Yorkshire
      • Leeds、West Yorkshire、英国、LS9 7TF
        • St James' University Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 具有以下特征的患者有资格参加本研究：

    1. 年满 18 岁或以上

    2. 系统性 AL 淀粉样变性的诊断具有：

      • 排除与遗传性淀粉样变性相关的基因突变，并酌情通过免疫组织化学排除 AA 和 TTR 淀粉样变性。
      • 淀粉样蛋白相关器官功能障碍或器官综合征
    3. 可测量的克隆疾病
    4. 既往化疗或干细胞移植后克隆性复发或既往化疗或干细胞移植难治性克隆性疾病
    5. 能够提供书面的知情同意书并愿意遵守研究方案
    6. 预期寿命≥6个月
    7. ECOG 表现状态 <3
    8. 血小板计数 ≥ 50x109/l)
    9. 中性粒细胞计数 ≥ 1x109/l)
    10. 血红蛋白≥8g/dL
    11. 胆红素<2倍或碱性磷酸酶<4倍正常上限。
    12. 有生育能力的女性参与者必须在治疗前进行阴性妊娠试验，并同意在研究期间和研究完成后 30 天内使用双重避孕方法。 男性参与者还必须同意在研究期间和研究完成后的 30 天内使用屏障避孕方法（如果与有生育能力的女性发生性关系）。 参与者必须遵守 Celgene 的沙利度胺妊娠预防计划

排除标准：

  • 具有以下特征的患者不适合本研究：

    1. 明显的症状性多发性骨髓瘤
    2. 未知或非 AL 型淀粉样变性
    3. 局限性 AL 淀粉样变性（其中淀粉样蛋白沉积限于典型的单一器官，例如膀胱或喉，与该器官内的克隆性增殖性疾病相关）
    4. 在没有明显的淀粉样蛋白相关器官综合征（例如，孤立的腕管综合征）的情况下，轻微或偶然的 AL 淀粉样蛋白沉积。
    5. IMid 和蛋白酶体抑制剂联合治疗难治性或进展性疾病
    6. 同种异体干细胞移植
    7. 实体器官移植
    8. 严重的外周或自主神经病变导致显着的功能障碍。
    9. eGFR <20ml/min
    10. 射血分数 < 40% 或 NYHA III 级或 IV 级心力衰竭或未控制的高血压
    11. 肺动脉高压
    12. 由 hs-肌钙蛋白 T>0.07 和 NT-proBNP >700 pMol/L 或 NT-proBNP >1000 pMol/L 或仰卧 SBP <100 mm Hg 定义的晚期 Mayo III 期疾病
    13. 在过去 6 个月内发生过心肌梗死或药物或装置无法控制的不稳定型心绞痛或传导异常
    14. 并发活动性恶性肿瘤，手术切除的皮肤基底细胞癌或其他原位癌除外
    15. 怀孕、哺乳或不愿采取适当的避孕措施
    16. 全身感染，除非采用特殊的抗感染治疗。
    17. 已知或疑似 HIV 感染
    18. 禁忌任何所需的伴随药物或支持治疗。 任何其他具有临床意义的医学疾病或病症或精神疾病，研究者认为这些疾病可能会干扰方案的遵守或参与者给予知情同意的能力
    19. 注册日期前3个月内以前的实验药物或批准的抗肿瘤治疗
    20. 已知对 IMP 过敏

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：KTD治疗

升级阶段的参与者将联合接受卡非佐米 (K)、沙利度胺 (T) 和地塞米松 (D)。 沙利度胺的剂量为 50 毫克/天。 第 1、8 和 15 天的地塞米松剂量为 20mg。 Carfilzomib 将在第 1、8 和 15 天给药，但 carfilzomib 的给药水平取决于队列分配。 卡非佐米的剂量可能是：

  • -1 级 - 27mg/m2
  • 0 级 - 36 毫克/平方米
  • 1 级 - 45 毫克/平方米
  • 2 级 - 56 毫克/平方米

参与者将接受多达六个周期的治疗。 在确定最大耐受剂量和推荐剂量后，试验将进入扩展阶段，参与者将按照上述时间表接受卡非佐米、沙利度胺和地塞米松的 RD。
药品：卡非佐米
注射用冻干卡非佐米用水复溶至终浓度为 2 mg/mL。
其他名称：
  • Kyprolis
药品：沙利度胺
50毫克胶囊。
其他名称：
  • 沙利度胺 Celgene
药品：地塞米松
2毫克片剂。
其他名称：
  • 十进制

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
根据报告数据评估的具有剂量限制毒性的参与者人数
大体时间：1个疗程后； 1年内完成。
剂量限制性毒性（剂量递增阶段），在第 1 周期中接受卡非佐米首次注册剂量和第 2 周期第 1 天之间的时间，以确定卡非佐米联合沙利度胺和地塞米松的最大耐受剂量 (MTD)，将根据报告的数据进行评估。 报告的剂量限制性毒性的数量将被报告。
1个疗程后； 1年内完成。
根据 CTCAE v4.0 的评估，经历 3 级或 4 级毒性的参与者人数。
大体时间：从提供知情同意书到最后一次试验治疗后 30 天，最多 7 个月
在所有治疗周期中，将根据报告的数据评估经 CTCAE v4.0 评估的任何 3 级或 4 级毒性的接受治疗患者的百分比。
从提供知情同意书到最后一次试验治疗后 30 天，最多 7 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
3 个月内、3 个月内、6 个月内和 6 个月内的克隆反应率由副蛋白和游离轻链评估确定。
大体时间：3个月内、3个月内、6个月内和6个月内

将评估参与者在 3 个月内、3 个月内、6 个月内和 6 个月内的克隆反应率。 将报告至少达到部分响应的参与者百分比。

克隆反应定义为：

CR：血清和尿液免疫固定阴性（无尿患者仅血清）且 FLC 浓度和 kappa/lambda FLC 比值正常（肾衰竭患者仅 FLC 比值）且骨髓浆细胞≤5%，免疫组织化学或免疫荧光显示无克隆性a

VGPR：血清副蛋白降低 >90% 或 FLC 或 dFLC 异常成分超过起始值或 dFLC <40mg/L

PR：异常 FLC 浓度或 dFLC 降低≥50%（或如果肾功能衰竭，dFLC 降低≥50%）或血清副蛋白但不符合 CR 或 VGPR 标准

MR：异常 FLC 或 dFLC 或副蛋白减少 >25% 但 <50%

NR：不符合 CR、PR 或 MR 的 FLC 标准
3个月内、3个月内、6个月内和6个月内
基于生化、心电图和射线照相评估的淀粉样变性器官在 3 个月和 6 个月内的反应率。
大体时间：3个月和6个月内

使用以下标准评估淀粉样变性器官反应率：

心脏 - 室间隔厚度减少 2 毫米或射血分数改善 10% 或 NT-ProBNP 减少 30% 和 35 pMol/L（仅适用于肾功能无变化或<25% 改善时）或显着改善在侧壁 TDI S 波和 E/E' 比率

肾脏 - 24 小时尿蛋白丢失减少 50%（至少 0.5 克/天）（治疗前尿蛋白必须 > 0.5 克/天），肌酐清除率较基线下降 ≥ 25%

肝脏 - 异常碱性磷酸酶值降低 50% 或肝脏大小减少至少 2 厘米

神经 - 肌电图神经传导速度的改善

软组织 - 明确的临床和/或影像学改善以及受影响组织的相关功能改善。

将报告在试验注册后 3 个月和 6 个月内达到器官反应的患者百分比。
3个月和6个月内
基于报告数据的淀粉样变性器官反应时间。
大体时间：6个月内
淀粉样变性器官反应的时间（如上所述）将根据报告的数据进行评估。 将报告这需要的月数。
6个月内
基于报告数据的 6 个月内死亡人数。
大体时间：6个月
将根据报告的数据评估和报告 6 个月时的死亡人数。
6个月
根据报告数据，6 个月时无进展的患者人数。
大体时间：6个月

将根据报告的数据评估 6 个月时无进展的患者人数。 无进展的患者将没有血液学复发或器官进展。

血液学复发定义为：

来自 CR：异常血清游离轻链浓度增加到正常范围之外，并且是 CR 或原始副蛋白重新出现时的 ≥ 2 倍

来自 PR 或 VGPR：异常游离轻链浓度比 PR 时增加 ≥ 2 倍（肾功能衰竭患者的比率偏离正常值变化 ≥ 50%）或血清副蛋白水平加倍（如果开始 >5g/L）或血清副蛋白加倍并增加到 >5g/L（如果开始 <5g/L）

器官进展按器官定义为：

心脏：与基线相比，室间隔厚度增加 >2 毫米或射血分数下降 20%

肾脏：24 小时尿增加 50%（至少 1 克/天）
6个月
由副蛋白和游离轻链评估确定的最大反应。
大体时间：6个月内
对治疗的最大反应将通过评估每个参与者的最佳报告反应来确定。 最大反应将根据国家淀粉样变性中心的游离轻链和副蛋白评估来确定。 将使用观察到的响应率（完整、非常好的部分、部分、无响应）报告数据。
6个月内
基于报告数据的最大响应时间。
大体时间：6个月内
对治疗的最大反应时间将通过确定每个参与者达到最大反应（如上定义）所需的时间来评估，并将呈现在 Kaplan-Meier 曲线上。 将报告达到此最大响应所需的月数。 由于样本量小，仅对最大响应时间进行了整体分析，而不是按手臂进行分析。
6个月内
根据报告数据退出治疗的患者人数。
大体时间：6个月内
将根据报告的数据评估退出治疗的患者人数。
6个月内
根据报告数据经历剂量延迟的患者数量。
大体时间：6个月内
将根据报告的数据评估经历剂量延迟的患者人数。
6个月内
基于报告的化疗依从性数据的 KTD 依从性概况。
大体时间：6个月内
KTD 参与者的依从性概况将通过根据记录的数据确定错过的剂量数量来评估。 如果参与者每个周期错过不超过 14 天的沙利度胺、2 天的地塞米松和 1 剂卡非佐米，则参与者将被视为依从。 合规性将根据合规的参与者人数进行报告。
6个月内

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University College, London

调查人员

  • 首席研究员：Ashutosh Wechalekar, Dr、University College London, National Amyloidosis Centre

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年9月14日

初级完成 (实际的)

2019年9月26日

研究完成 (实际的)

2019年10月21日

研究注册日期

首次提交

2015年8月27日

首先提交符合 QC 标准的

2015年9月7日

首次发布 (估计)

2015年9月10日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2021年4月15日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2021年3月18日

最后验证

2020年11月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 14/0786

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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