Фаза II Анетумаб Равтансин при предварительном лечении мезотелин-экспрессирующего рака поджелудочной железы

Критерии включения:

Критерии приемлемости для предварительного скрининга

• Должен иметь по крайней мере один и не более двух предыдущих режимов химиотерапии по поводу распространенного заболевания (неоадъювантная или адъювантная химиотерапия не будет учитываться как линия терапии). При предшествующем облучении измеримое поражение за пределами лучевого портала.
• Письменное информированное согласие на предварительный скрининг.
• Нерезектабельный местно-распространенный или метастатический рак поджелудочной железы, подтвержденный гистологически
• Наличие архивных или свежих тканей для тестирования уровня экспрессии мезотелина.

Примечание. Архивная ткань предпочтительнее, а свежую биопсию следует брать только в том случае, если архивной ткани нет в наличии и если, по мнению исследователя, нет дополнительного риска для безопасности пациента. У пациентов с саркоматоидной гистологией гиперэкспрессия мезотелина не ожидается, и им не следует проходить предварительный скрининг.

• Возраст ≥ 18 лет.
• Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
• Отсутствие предварительного лечения анетумабом равтансином (или любой другой терапией на основе мезотелина)

Критерии приемлемости для полного исследования

• Письменное информированное согласие на полное исследование.
• Гистологическая документация сверхэкспрессии мезотелина на умеренном (2+) или сильном (3+) уровне по крайней мере в 30% опухолевых клеток, как определено IHC.
• Нерезектабельный местно-распространенный или метастатический рак поджелудочной железы
• По крайней мере, один, но не более двух предшествующих режимов химиотерапии с прогрессированием или документированной непереносимостью (неоадъювантная или адъювантная химиотерапия не будет считаться линией терапии).
• Пациенты должны иметь как минимум 1 измеримое поражение в соответствии с RECIST v 1.1.
• ECOG PS 0 или 1
• Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
• Адекватная функция костного мозга, печени и почек по оценке следующих лабораторных требований, проведенных в течение 7 дней до начала исследуемого лечения:
• Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Документально подтвержденный синдром Жильбера допускается, если общий билирубин умеренно повышен (< 6 мг/дл).
• АЛТ и АСТ ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН для пациентов с поражением печени раком).
• Предел ALP ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN для пациентов с поражением печени раком).
• Степень исходного опухолевого бремени не будет мешать причинно-следственной оценке гепатотоксичности, возникающей при лечении, по усмотрению исследователя.
• Амилаза и липаза ≤ 1,5 x ULN.
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 согласно сокращенной формуле «Модификация диеты при заболеваниях почек» (MDRD) (см. Приложение 16.6).
• Адекватная коагуляция, оцениваемая по результатам следующих лабораторных тестов:
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН (CTCAE Grade ≤ 1).
• Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное ЧТВ (аЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН (CTCAE Grade ≤ 1).

Примечание. Пациенты, получающие стабильную дозу антикоагулянтной терапии, будут допущены к участию, если у них нет признаков кровотечения или свертывания крови, а результаты тестов МНО/ПВ и АЧТВ/аЧТВ совместимы с приемлемым соотношением пользы и риска по усмотрению исследователя.

• Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм3 без переливания тромбоцитов в течение 3 недель до начала исследуемого лечения.
• Гемоглобин (Hb) ≥ 8 г/дл без переливания крови или эритропоэтина в течение 6 недель до начала исследуемого лечения.

Примечание. Пациенты, получающие стабильную дозу антикоагулянтной терапии, будут допущены к участию, если у них нет признаков кровотечения или свертывания крови, а результаты тестов МНО/ПВ и АЧТВ/аЧТВ совместимы с приемлемым соотношением пользы и риска по усмотрению исследователя (см. Раздел 8.1).

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% или нижняя граница нормы (НГН) в соответствии с диапазонами нормы местного учреждения

Критерий исключения:

• Предыдущее назначение на лечение во время этого исследования. Пациенты, навсегда исключенные из участия в исследовании, не будут допущены к повторному участию в исследовании.
• Предыдущее (в течение 5 периодов полувыведения лекарственного средства — если период полувыведения лекарственного средства у субъектов известен — или 28 дней, в зависимости от того, что короче, до начала исследуемого лечения) или одновременное участие в другом клиническом исследовании с исследуемым лекарственным средством (препаратами) (ИМП [с]).
• Пациенты с эпителиопатией роговицы или любым глазным заболеванием, которое может предрасполагать пациентов к этому состоянию на усмотрение исследователя.
• Предыдущий или сопутствующий рак, отличающийся первичной локализацией или гистологией в течение 5 лет. Исключения: лечебное лечение
• Рак шейки матки in situ.
• Немеланомный рак кожи.
• Поверхностные опухоли мочевого пузыря (неинвазивная опухоль [Ta], карцинома in situ [Tis] и опухоль, прорастающая в собственную пластинку [T1]).
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Беременные или кормящие пациенты. Женщины детородного возраста должны пройти сывороточный тест на беременность не позднее, чем за 7 дней до начала исследуемого лечения, а отрицательный результат должен быть задокументирован до начала исследуемого лечения.
• Ранее существовавшие сердечные заболевания, как указано ниже:
• Застойная сердечная недостаточность ≥ класса 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 мес). Инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Нарушения сердечного ритма, требующие антиаритмической терапии (разрешены бета-блокаторы или дигоксин).
• Клинически значимая неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение).
• Артериальные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки) или венозная легочная эмболия в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения; венозные тромботические явления, такие как тромбоз глубоких вен, в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Текущая или активная инфекция (бактериальная, грибковая или вирусная) NCI-CTCAE версии 4.03, степень > 2.
• Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Известный анамнез хронического гепатита В или С.
• Пациенты с судорожным расстройством, нуждающиеся в медикаментозном лечении.
• Симптоматические метастазы в головной мозг или опухоли мозговых оболочек или другие неконтролируемые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), за исключением случаев, когда пациент
• > 6 месяцев после радикальной терапии,
• Имеет отрицательный результат исследования изображений в течение 4 недель до включения в исследование (подпись ICF для полного исследования) и
• Является клинически стабильным по отношению к опухоли на момент включения в исследование.
• История аллотрансплантации органов, стволовых клеток или трансплантации костного мозга.
• Пациенты с признаками или историей геморрагического диатеза. Любое кровотечение или кровотечение ≥ CTCAE Grade 3 в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
• Незаживающая рана, язва или перелом кости.
• Почечная недостаточность, требующая перитонеального диализа или гемодиализа.
• Известная гиперчувствительность к анетумабу равтанзину, исследуемым классам препаратов или вспомогательным веществам в составе.
• Любая болезнь или состояние здоровья, которые являются нестабильными или могут поставить под угрозу безопасность пациента и его/ее согласие на участие в исследовании.
• Неразрешенная токсичность выше, чем NCI-CTCAE версии 4.03, степень 1, связанная с любой предшествующей терапией/процедурой, за исключением анемии или нейропатии степени 2 и алопеции любой степени.
• Любая запрещенная предшествующая или сопутствующая терапия