Phase II Anetumab Ravtansine dans le cancer du pancréas prétraité exprimant la mésothéline

Critère d'intégration:

Critères d'admissibilité à la présélection

• Doit avoir eu au moins un et pas plus de deux schémas de chimiothérapie antérieurs pour une maladie avancée (la chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante ne serait pas comptée comme une ligne de traitement). Si irradiation antérieure, lésion mesurable hors porte d'irradiation.
• Consentement éclairé écrit pour la présélection.
• Cancer du pancréas localement avancé ou métastatique non résécable, confirmé par histologie
• Disponibilité de tissus d'archives ou frais pour tester le niveau d'expression de la mésothéline.

Remarque : Les tissus d'archives sont préférés et une biopsie fraîche ne doit être obtenue que si aucun tissu d'archives n'est disponible et si, de l'avis de l'investigateur, il n'y a pas de risque supplémentaire pour la sécurité du patient. Les patients présentant une histologie sarcomatoïde ne devraient pas présenter de surexpression de la mésothéline et ne doivent pas participer au présélection.

• Âge ≥ 18 ans.
• Espérance de vie d'au moins 3 mois.
• Aucun traitement antérieur par anetumab ravtansine (ou tout autre traitement à base de mésothéline)

Critères d'éligibilité pour une étude complète

• Consentement éclairé écrit pour une étude complète.
• Documentation histologique de la surexpression de la mésothéline au niveau modéré (2+) ou plus fort (3+) dans au moins 30 % des cellules tumorales, tel que déterminé par IHC.
• Cancer du pancréas localement avancé ou métastatique non résécable
• Au moins un mais pas plus de deux schémas de chimiothérapie antérieurs avec progression ou intolérance documentée (la chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante ne serait pas comptée comme une ligne de traitement).
• Les patients doivent avoir au moins 1 lésion mesurable selon RECIST v 1.1
• ECOG PS de 0 ou 1
• Espérance de vie d'au moins 3 mois.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins telle qu'évaluée par les exigences de laboratoire suivantes effectuées dans les 7 jours avant le début du traitement à l'étude :
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN). Le syndrome de Gilbert documenté est autorisé si la bilirubine totale est légèrement élevée (< 6 mg/dL).
• ALT et AST ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique de leur cancer).
• Limite ALP ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique de leur cancer).
• L'étendue de la charge tumorale de base n'interférera pas avec l'évaluation causale de l'hépatotoxicité liée au traitement, à la discrétion de l'investigateur.
• Amylase et lipase ≤ 1,5 x LSN.
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 selon la formule abrégée Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (voir annexe 16.6).
• Coagulation adéquate, telle qu'évaluée par les résultats des tests de laboratoire suivants :
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN (grade CTCAE ≤ 1).
• Temps de thromboplastine partielle (PTT) ou PTT activé (aPTT) ≤ 1,5 x LSN (grade CTCAE ≤ 1).

Remarque : les patients sous traitement anticoagulant à dose stable seront autorisés à participer s'ils ne présentent aucun signe de saignement ou de coagulation et si les résultats des tests INR/PT et PTT/aPTT sont compatibles avec le rapport bénéfice/risque acceptable à la discrétion de l'investigateur.

• Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm3, sans transfusion de plaquettes dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Hémoglobine (Hb) ≥ 8 g/dL, sans transfusion sanguine ni érythropoïétine dans les 6 semaines précédant le début du traitement à l'étude.

Remarque : Les patients sous traitement anticoagulant à dose stable seront autorisés à participer s'ils ne présentent aucun signe de saignement ou de coagulation et si les résultats des tests INR/PT et PTT/aPTT sont compatibles avec le rapport bénéfice/risque acceptable à la discrétion de l'investigateur (voir article 8.1).

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000/mm3
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ou la limite inférieure de la normale (LLN) selon les plages de normalité de l'établissement local

Critère d'exclusion:

• Affectation précédente au traitement au cours de cette étude. Les patients définitivement retirés de la participation à l'étude ne seront pas autorisés à réintégrer l'étude.
• Participation antérieure (dans les 5 demi-vies du médicament - si la demi-vie du médicament chez les sujets est connue - ou 28 jours, selon la plus courte des deux, avant le début du traitement à l'étude) ou participation concomitante à une autre étude clinique avec un ou plusieurs médicaments expérimentaux (IMP [s]).
• Patients atteints d'épithéliopathie cornéenne ou de tout trouble oculaire pouvant prédisposer les patients à cette affection, à la discrétion de l'investigateur.
• Cancer antérieur ou concomitant dont le site primitif ou l'histologie est distinct dans les 5 ans. Exceptions : traitement curatif
• Cancer du col de l'utérus in situ.
• Cancer de la peau non mélanique.
• Tumeurs superficielles de la vessie (tumeur non invasive [Ta], carcinome in situ [Tis] et tumeur envahissant la lamina propria [T1]).
• Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Patientes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique au maximum 7 jours avant le début du traitement à l'étude, et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement à l'étude.
• Affections cardiaques préexistantes décrites ci-dessous :
• Insuffisance cardiaque congestive ≥ Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA).
• Angor instable (symptômes angineux au repos), angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois). Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du traitement à l'étude.
• Troubles du rythme cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés).
• Hypertension artérielle non contrôlée cliniquement significative (pression artérielle systolique > 150 mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale).
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires) ou une embolie pulmonaire veineuse dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ; événements thrombotiques veineux tels qu'une thrombose veineuse profonde dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Infection en cours ou active (bactérienne, fongique ou virale) de NCI-CTCAE version 4.03 Grade > 2.
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Antécédents connus d'hépatite chronique B ou C.
• Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments.
• Métastases cérébrales symptomatiques ou tumeurs méningées ou autres métastases incontrôlées du système nerveux central (SNC) à moins que le patient
• Est > 6 mois après le traitement définitif,
• A une étude d'imagerie négative dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude (signature ICF pour l'étude complète) et
• Est cliniquement stable par rapport à la tumeur au moment de l'entrée dans l'étude.
• Antécédents d'allogreffe d'organe, de cellules souches ou de greffe de moelle osseuse.
• Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique. Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ CTCAE Grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
• Insuffisance rénale nécessitant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse.
• Hypersensibilité connue à l'anetumab ravtansine, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients de la formulation.
• Toute maladie ou condition médicale instable ou susceptible de compromettre la sécurité du patient et sa conformité à l'étude.
• Toxicité non résolue supérieure à la version 4.03 du NCI-CTCAE de grade 1 attribuée à toute thérapie/procédure antérieure à l'exclusion de l'anémie ou de la neuropathie de grade 2 et de l'alopécie de tout grade.
• Tout traitement antérieur ou concomitant interdit