Phase II Anetumab Ravtansine bei vorbehandeltem Mesothelin-exprimierendem Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

Zulassungskriterien für die Vorauswahl

• Muss mindestens eine und nicht mehr als zwei vorherige Chemotherapieschemata für fortgeschrittene Erkrankungen gehabt haben (neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie würde nicht als Therapielinie gezählt). Bei vorheriger Bestrahlung messbare Läsion außerhalb des Bestrahlungsportals.
• Schriftliche Einverständniserklärung zum Vorscreening.
• Nicht resezierbarer, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Bauchspeicheldrüsenkrebs, bestätigt durch Histologie
• Verfügbarkeit von Archiv- oder Frischgewebe zum Testen des Mesothelin-Expressionsniveaus.

Hinweis: Archivgewebe wird bevorzugt und eine frische Biopsie sollte nur entnommen werden, wenn kein Archivgewebe verfügbar ist und wenn nach Einschätzung des Prüfarztes kein zusätzliches Risiko für die Sicherheit des Patienten besteht. Bei Patienten mit einer sarkomatoiden Histologie ist keine Mesothelin-Überexpression zu erwarten, und sie sollten nicht an einem Vorscreening teilnehmen.

• Alter ≥ 18 Jahre.
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
• Keine vorherige Behandlung mit Anetumab Ravtansine (oder einer anderen Mesothelin-basierten Therapie)

Zulassungskriterien für das Vollstudium

• Schriftliche Einverständniserklärung für das vollständige Studium.
• Histologische Dokumentation einer Mesothelin-Überexpression auf mittlerem (2+) oder stärkerem (3+) Niveau in mindestens 30 % der Tumorzellen, bestimmt durch IHC.
• Nicht resezierbarer, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Bauchspeicheldrüsenkrebs
• Mindestens eine, aber nicht mehr als zwei vorherige Chemotherapien mit Progression oder dokumentierter Unverträglichkeit (neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie würde nicht als Therapielinie gezählt).
• Die Patienten müssen mindestens 1 messbare Läsion gemäß RECIST v 1.1 aufweisen
• ECOG PS von 0 oder 1
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion gemäß den folgenden Laboranforderungen, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurden:
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN). Ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom ist zulässig, wenn das Gesamtbilirubin leicht erhöht ist (< 6 mg/dl).
• ALT und AST ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung ihres Krebses).
• ALP-Grenzwert ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung an ihrem Krebs).
• Das Ausmaß der Baseline-Tumorlast wird nach Ermessen des Prüfarztes die kausale Beurteilung der behandlungsbedingten Hepatotoxizität nicht beeinträchtigen.
• Amylase und Lipase ≤ 1,5 x ULN.
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 gemäß der abgekürzten Formel „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD) (siehe Anhang 16.6).
• Angemessene Gerinnung, wie anhand der folgenden Labortestergebnisse beurteilt:
• International normalisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN (CTCAE-Grad ≤ 1).
• Partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (CTCAE-Grad ≤ 1).

Hinweis: Patienten, die eine stabile Dosis einer Antikoagulationstherapie erhalten, dürfen teilnehmen, wenn sie keine Anzeichen von Blutungen oder Gerinnung aufweisen und die INR/PT- und PTT/aPTT-Testergebnisse nach Ermessen des Prüfarztes mit dem akzeptablen Nutzen-Risiko-Verhältnis vereinbar sind

• Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3 ohne Thrombozytentransfusion innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Hämoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl, ohne Bluttransfusion oder Erythropoietin innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

Hinweis: Patienten, die eine Antikoagulationstherapie mit stabiler Dosis erhalten, dürfen teilnehmen, wenn sie keine Anzeichen einer Blutung oder Gerinnung aufweisen und die INR/PT- und PTT/aPTT-Testergebnisse nach Ermessen des Prüfarztes mit dem akzeptablen Nutzen-Risiko-Verhältnis vereinbar sind (siehe Abschnitt 8.1).

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % oder die untere Grenze des Normalwerts (LLN) gemäß den Normalbereichen der örtlichen Institution

Ausschlusskriterien:

• Frühere Zuweisung zur Behandlung während dieser Studie. Patienten, die dauerhaft von der Studienteilnahme ausgeschlossen wurden, dürfen nicht wieder an der Studie teilnehmen.
• Vorherige (innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels – wenn die Halbwertszeit des Arzneimittels bei Probanden bekannt ist – oder 28 Tage, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor Beginn der Studienbehandlung) oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Prüfpräparat(en) (IMP [S]).
• Patienten mit Hornhautepitheliopathie oder einer Augenerkrankung, die die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes für diesen Zustand prädisponieren können.
• Früherer oder gleichzeitiger Krebs, der sich innerhalb von 5 Jahren in der primären Lokalisation oder Histologie unterscheidet. Ausnahmen: kurativ behandelt
• Gebärmutterhalskrebs in situ.
• Nicht-melanozytärer Hautkrebs.
• Oberflächliche Blasentumoren (nicht-invasiver Tumor [Ta], Carcinoma in situ [Tis] und Tumor invades lamina propria [T1]).
• Größere Operation, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Schwangere oder stillende Patienten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss spätestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung ein Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt und ein negatives Ergebnis vor Beginn der Studienbehandlung dokumentiert werden.
• Vorbestehende Herzerkrankungen wie unten beschrieben:
• Herzinsuffizienz ≥ Klasse 2 der New York Heart Association (NYHA).
• Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen). Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.
• Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt).
• Klinisch signifikante unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung).
• Arterielle thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) oder venöse Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung; venöse thrombotische Ereignisse wie tiefe Venenthrombose innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Laufende oder aktive Infektion (Bakterien, Pilze oder Viren) von NCI-CTCAE Version 4.03 Grad > 2.
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Bekannte Vorgeschichte von chronischer Hepatitis B oder C.
• Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen.
• Symptomatische Hirnmetastasen oder meningeale Tumore oder andere unkontrollierte Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS), es sei denn, der Patient
• Ist > 6 Monate von der endgültigen Therapie entfernt,
• Hat eine negative Bildgebungsstudie innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt (ICF-Signatur für vollständige Studie) und
• zum Zeitpunkt des Studieneintritts in Bezug auf den Tumor klinisch stabil ist.
• Vorgeschichte von Organallograft, Stammzellen oder Knochenmarktransplantation.
• Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer blutenden Diathese. Alle Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Nierenversagen, das eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse erfordert.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Anetumab Ravtansine, Wirkstoffklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung.
• Alle Krankheiten oder medizinischen Zustände, die instabil sind oder die Sicherheit des Patienten und seine Compliance in der Studie gefährden könnten.
• Ungelöste Toxizität höher als NCI-CTCAE Version 4.03 Grad 1, zurückzuführen auf eine vorherige Therapie/einen Eingriff, ausgenommen Anämie oder Neuropathie Grad 2 und Alopezie jeglichen Grades.
• Jede verbotene Vor- oder Begleittherapie