Anetumab ravtansina de fase II en cáncer de páncreas que expresa mesotelina pretratado

Criterios de inclusión:

Criterios de elegibilidad para la preselección

• Debe haber tenido al menos uno y no más de dos regímenes de quimioterapia previos para la enfermedad avanzada (la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante no se contaría como una línea de terapia). Si radiación previa, lesión medible fuera del portal de radiación.
• Consentimiento informado por escrito para la preselección.
• Cáncer de páncreas metastásico o localmente avanzado no resecable, confirmado por histología
• Disponibilidad de tejido de archivo o fresco para probar el nivel de expresión de mesotelina.

Nota: Se prefiere el tejido de archivo y solo se debe obtener una biopsia fresca si no hay tejido de archivo disponible y si, a juicio del investigador, no existe un riesgo adicional para la seguridad del paciente. No se espera que los pacientes con una histología sarcomatoide tengan sobreexpresión de mesotelina y no deben ingresar a la preselección.

• Edad ≥ 18 años.
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Sin tratamiento previo con anetumab ravtansine (o cualquier otra terapia basada en mesotelina)

Criterios de elegibilidad para el estudio completo

• Consentimiento informado por escrito para el estudio completo.
• Documentación histológica de sobreexpresión de mesotelina en un nivel moderado (2+) o más fuerte (3+) en al menos el 30 % de las células tumorales según lo determinado por IHC.
• Cáncer de páncreas metastásico o localmente avanzado no resecable
• Al menos uno pero no más de dos regímenes de quimioterapia previos con progresión o intolerancia documentada (la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante no se contaría como una línea de terapia).
• Los pacientes deben tener al menos 1 lesión medible según RECIST v 1.1
• ECOG PS de 0 o 1
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio realizados dentro de los 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio:
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN). Se permite el síndrome de Gilbert documentado si la bilirrubina total está levemente elevada (< 6 mg/dL).
• ALT y AST ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático de su cáncer).
• Límite de ALP ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático de su cáncer).
• La extensión de la carga tumoral inicial no interferirá con la evaluación causal de la hepatotoxicidad emergente del tratamiento, a criterio del investigador.
• Amilasa y lipasa ≤ 1,5 x LSN.
• Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 según la fórmula abreviada Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (ver Anexo 16.6).
• Coagulación adecuada, evaluada por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio:
• Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN (grado CTCAE ≤ 1).
• Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o PTT activado (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (grado CTCAE ≤ 1).

Nota: Los pacientes que reciben una dosis estable de terapia anticoagulante podrán participar si no tienen signos de sangrado o coagulación y los resultados de las pruebas de INR/PT y PTT/aPTT son compatibles con la relación riesgo-beneficio aceptable a discreción del investigador.

• Recuento de plaquetas ≥ 75 000/mm3, sin transfusión de plaquetas en las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL, sin transfusión de sangre ni eritropoyetina en las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Nota: Los pacientes que reciben una dosis estable de terapia anticoagulante podrán participar si no tienen signos de sangrado o coagulación y los resultados de las pruebas de INR / PT y PTT / aPTT son compatibles con la relación riesgo-beneficio aceptable a discreción del investigador (ver Sección 8.1).

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% o el límite inferior de la normalidad (LLN) según los rangos de normalidad de la institución local

Criterio de exclusión:

• Asignación previa al tratamiento durante este estudio. Los pacientes que se retiraron permanentemente de la participación en el estudio no podrán volver a ingresar al estudio.
• Participación previa (dentro de 5 vidas medias del fármaco, si se conoce la vida media del fármaco en los sujetos, o 28 días, lo que sea más corto, antes del inicio del tratamiento del estudio) o participación concomitante en otro estudio clínico con medicamentos en investigación (IMP [s]).
• Pacientes con epiteliopatía corneal o cualquier trastorno ocular que pueda predisponer a los pacientes a esta condición a criterio del investigador.
• Cáncer previo o concurrente que es distinto en el sitio primario o histología dentro de los 5 años. Excepciones: tratado curativamente
• Cáncer de cuello uterino in situ.
• Cáncer de piel no melanoma.
• Tumores vesicales superficiales (Tumor no invasivo [Ta], Carcinoma in situ [Tis] y Tumor que invade la lámina propia [T1]).
• Cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Pacientes embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo en suero como máximo 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio, y se debe documentar un resultado negativo antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Condiciones cardíacas preexistentes como se describe a continuación:
• Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase 2 de la New York Heart Association (NYHA).
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses). Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico (se permiten bloqueadores beta o digoxina).
• Hipertensión no controlada clínicamente significativa (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar del manejo médico óptimo).
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios) o embolia pulmonar venosa dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio; eventos trombóticos venosos como la trombosis venosa profunda en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Infección en curso o activa (bacteriana, fúngica o viral) de NCI-CTCAE versión 4.03 Grado > 2.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Antecedentes conocidos de hepatitis crónica B o C.
• Pacientes con trastorno convulsivo que requieran medicación.
• Metástasis cerebrales sintomáticas o tumores meníngeos u otras metástasis no controladas en el sistema nervioso central (SNC) a menos que el paciente
• Es > 6 meses desde la terapia definitiva,
• Tiene un estudio de imágenes negativo dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio (firma ICF para el estudio completo) y
• Es clínicamente estable con respecto al tumor en el momento del ingreso al estudio.
• Antecedentes de aloinjerto de órganos, células madre o trasplante de médula ósea.
• Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.
• Insuficiencia renal que requiera diálisis peritoneal o hemodiálisis.
• Hipersensibilidad conocida a anetumab ravtansina, clases de fármacos del estudio o excipientes en la formulación.
• Cualquier enfermedad o condición médica que sea inestable o pueda poner en peligro la seguridad del paciente y su cumplimiento en el estudio.
• Toxicidad no resuelta superior a NCI-CTCAE versión 4.03 Grado 1 atribuida a cualquier tratamiento/procedimiento anterior, excepto anemia o neuropatía Grado 2 y alopecia de cualquier Grado.
• Cualquier terapia previa o concomitante prohibida