Fase II Anetumabe Ravtansina em Câncer de Pâncreas Pré-tratado que Expressa Mesotelina

Critério de inclusão:

Critérios de elegibilidade para pré-triagem

• Deve ter feito pelo menos um e não mais do que dois regimes de quimioterapia anteriores para doença avançada (quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante não seria contada como uma linha de terapia). Se houver radiação prévia, lesão mensurável fora do portal de radiação.
• Consentimento informado por escrito para pré-triagem.
• Câncer de pâncreas irressecável localmente avançado ou metastático, confirmado por histologia
• Disponibilidade de tecido de arquivo ou fresco para testar o nível de expressão de mesotelina.

Observação: O tecido de arquivo é preferível e a biópsia recente só deve ser obtida se nenhum tecido de arquivo estiver disponível e se, a critério do investigador, não houver risco adicional para a segurança do paciente. Não se espera que pacientes com histologia sarcomatóide tenham superexpressão de mesotelina e não devem entrar na pré-triagem.

• Idade ≥ 18 anos.
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
• Nenhum tratamento prévio com anetumabe ravtansina (ou qualquer outra terapia à base de mesotelina)

Critérios de elegibilidade para o estudo completo

• Consentimento informado por escrito para o estudo completo.
• Documentação histológica de superexpressão de mesotelina no nível moderado (2+) ou mais forte (3+) em pelo menos 30% das células tumorais, conforme determinado por IHC.
• Câncer pancreático localmente avançado ou metastático irressecável
• Pelo menos um, mas não mais do que dois regimes de quimioterapia anteriores com progressão ou intolerância documentada (quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante não seria contada como uma linha de terapia).
• Os pacientes devem ter pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com RECIST v 1.1
• ECOG PS de 0 ou 1
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
• Função adequada da medula óssea, hepática e renal conforme avaliada pelos seguintes requisitos laboratoriais conduzidos dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo:
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior do normal (LSN). A síndrome de Gilbert documentada é permitida se a bilirrubina total estiver levemente elevada (< 6 mg/dL).
• ALT e AST ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático de seu câncer).
• Limite de ALP ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático de seu câncer).
• A extensão da carga tumoral inicial não interferirá na avaliação causal da hepatotoxicidade emergente do tratamento, a critério do investigador.
• Amilase e lipase ≤ 1,5 x LSN.
• Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 de acordo com a fórmula abreviada Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (ver Apêndice 16.6).
• Coagulação adequada, avaliada pelos seguintes resultados de testes laboratoriais:
• Relação normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN (grau CTCAE ≤ 1).
• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou PTT ativado (aPTT) ≤ 1,5 x LSN (grau CTCAE ≤ 1).

Observação: Pacientes em dose estável de terapia anticoagulante poderão participar se não apresentarem sinais de sangramento ou coagulação e os resultados dos testes INR / PT e PTT / aPTT forem compatíveis com a relação risco-benefício aceitável, a critério do investigador

• Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm3, sem transfusão de plaquetas dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL, sem transfusão de sangue ou eritropoietina dentro de 6 semanas antes do início do tratamento do estudo.

Observação: Pacientes em dose estável de terapia anticoagulante poderão participar se não apresentarem sinais de sangramento ou coagulação e os resultados dos testes INR/PT e PTT/aPTT forem compatíveis com a relação risco-benefício aceitável, a critério do investigador (consulte Seção 8.1).

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm3
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% ou o limite inferior do normal (LLN) de acordo com as faixas de normalidade da instituição local

Critério de exclusão:

• Atribuição prévia ao tratamento durante este estudo. Os pacientes permanentemente retirados da participação no estudo não terão permissão para entrar novamente no estudo.
• Participação anterior (dentro de 5 meias-vidas do medicamento - se a meia-vida do medicamento nos indivíduos for conhecida - ou 28 dias, o que for menor, antes do início do tratamento do estudo) ou participação concomitante em outro estudo clínico com medicamento(s) experimental(is) (IMP [s]).
• Pacientes com epiteliopatia da córnea ou qualquer distúrbio ocular que possa predispor os pacientes a essa condição, a critério do investigador.
• Câncer anterior ou concomitante que é distinto no local primário ou na histologia dentro de 5 anos. Exceções: tratados curativamente
• Câncer de colo uterino in situ.
• Câncer de pele não melanoma.
• Tumores superficiais da bexiga (Tumor não invasivo [Ta], Carcinoma in situ [Tis] e Tumor que invade a lâmina própria [T1]).
• Grande cirurgia, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Pacientes grávidas ou amamentando. As mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez sérico no máximo 7 dias antes do início do tratamento do estudo, e um resultado negativo deve ser documentado antes do início do tratamento do estudo.
• Condições cardíacas pré-existentes, conforme descrito abaixo:
• Insuficiência cardíaca congestiva ≥ New York Heart Association (NYHA) classe 2.
• Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses). Infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos).
• Hipertensão não controlada clinicamente significativa (pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal).
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios) ou embolia pulmonar venosa dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo; eventos trombóticos venosos, como trombose venosa profunda, dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Infecção contínua ou ativa (bacteriana, fúngica ou viral) de NCI-CTCAE versão 4.03 Grau > 2.
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• História conhecida de hepatite crônica B ou C.
• Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação.
• Metástases cerebrais sintomáticas ou tumores meníngeos ou outras metástases não controladas no sistema nervoso central (SNC), a menos que o paciente
• É > 6 meses da terapia definitiva,
• Tem um estudo de imagem negativo dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo (assinatura do ICF para estudo completo) e
• Está clinicamente estável em relação ao tumor no momento da entrada no estudo.
• Histórico de aloenxerto de órgão, células-tronco ou transplante de medula óssea.
• Pacientes com evidência ou histórico de diátese hemorrágica. Qualquer evento de hemorragia ou sangramento ≥ CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
• Insuficiência renal que requer diálise peritoneal ou hemodiálise.
• Hipersensibilidade conhecida ao anetumabe ravtansina, estudar classes de drogas ou excipientes na formulação.
• Qualquer doença ou condição médica que seja instável ou que possa comprometer a segurança do paciente e sua adesão ao estudo.
• Toxicidade não resolvida superior a NCI-CTCAE versão 4.03 Grau 1 atribuída a qualquer terapia/procedimento anterior, excluindo anemia ou neuropatia de Grau 2 e alopecia de qualquer Grau.
• Qualquer terapia anterior ou concomitante proibida