Fase II Anetumab Ravtansine nel carcinoma pancreatico che esprime mesotelina pretrattato

Criterio di inclusione:

Criteri di ammissibilità per il prescreening

• Deve aver avuto almeno uno e non più di due precedenti regimi chemioterapici per malattia avanzata (la chemioterapia neoadiuvante o adiuvante non verrebbe conteggiata come una linea di terapia). In caso di precedente radiazione, lesione misurabile al di fuori del portale di radiazione.
• Consenso informato scritto per il pre-screening.
• Carcinoma pancreatico localmente avanzato o metastatico non resecabile, confermato dall'esame istologico
• Disponibilità di archivi o tessuti freschi per testare il livello di espressione della mesotelina.

Nota: è preferibile il tessuto d'archivio e la biopsia fresca deve essere ottenuta solo se non è disponibile tessuto d'archivio e se, a giudizio dello sperimentatore, non vi è alcun rischio aggiuntivo per la sicurezza del paziente. I pazienti con istologia sarcomatoide non dovrebbero avere sovraespressione di mesotelina e non dovrebbero entrare nel prescreening.

• Età ≥ 18 anni.
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
• Nessun precedente trattamento con anetumab ravtansine (o qualsiasi altra terapia a base di mesotelina)

Criteri di ammissibilità per lo studio completo

• Consenso informato scritto per studio completo.
• Documentazione istologica della sovraespressione di mesotelina a livello moderato (2+) o più forte (3+) in almeno il 30% delle cellule tumorali come determinato dall'IHC.
• Carcinoma pancreatico localmente avanzato o metastatico non resecabile
• Almeno uno ma non più di due precedenti regimi chemioterapici con progressione o intolleranza documentata (la chemioterapia neoadiuvante o adiuvante non verrebbe conteggiata come una linea di terapia).
• I pazienti devono avere almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST v 1.1
• PS ECOG di 0 o 1
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai seguenti requisiti di laboratorio condotti entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:
• Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN). La sindrome di Gilbert documentata è consentita se la bilirubina totale è lievemente elevata (< 6 mg/dL).
• ALT e AST ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN per i pazienti con coinvolgimento epatico del tumore).
• Limite ALP ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN per i pazienti con coinvolgimento epatico del cancro).
• L'entità del carico tumorale al basale non interferirà con la valutazione causale dell'epatotossicità emergente dal trattamento, a discrezione dello sperimentatore.
• Amilasi e lipasi ≤ 1,5 x ULN.
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 secondo la formula abbreviata Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (vedi Appendice 16.6).
• Adeguata coagulazione, valutata dai seguenti risultati dei test di laboratorio:
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN (grado CTCAE ≤ 1).
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) o PTT attivato (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (grado CTCAE ≤ 1).

Nota: i pazienti con una dose stabile di terapia anticoagulante potranno partecipare se non presentano segni di sanguinamento o coagulazione e i risultati dei test INR/PT e PTT/aPTT sono compatibili con il rapporto rischio-beneficio accettabile a discrezione dello sperimentatore

• Conta piastrinica ≥ 75.000/mm3, senza trasfusione piastrinica entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Emoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL, senza trasfusioni di sangue o eritropoietina entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

Nota: i pazienti con una dose stabile di terapia anticoagulante potranno partecipare se non presentano segni di sanguinamento o coagulazione e i risultati dei test INR/PT e PTT/aPTT sono compatibili con il rapporto rischio-beneficio accettabile a discrezione dello sperimentatore (vedere Sezione 8.1).

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% o limite inferiore della norma (LLN) in base agli intervalli di normalità delle istituzioni locali

Criteri di esclusione:

• Assegnazione precedente al trattamento durante questo studio. I pazienti definitivamente ritirati dalla partecipazione allo studio non potranno rientrare nello studio.
• Precedente (entro 5 emivite del farmaco - se l'emivita del farmaco nei soggetti è nota - o 28 giorni, qualunque sia il periodo più breve, prima dell'inizio del trattamento in studio) o partecipazione concomitante a un altro studio clinico con uno o più medicinali sperimentali (IMP [S]).
• Pazienti con epiteliopatia corneale o qualsiasi disturbo oculare che possa predisporre i pazienti a questa condizione a discrezione dello sperimentatore.
• Cancro precedente o concomitante che è distinto nel sito primario o nell'istologia entro 5 anni. Eccezioni: trattati curativamente
• Cancro cervicale in situ.
• Cancro della pelle non melanoma.
• Tumori superficiali della vescica (tumore non invasivo [Ta], carcinoma in situ [Tis] e tumore che invade la lamina propria [T1]).
• Chirurgia maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Pazienti in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero eseguito al massimo 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e un risultato negativo deve essere documentato prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Condizioni cardiache preesistenti come descritto di seguito:
• Insufficienza cardiaca congestizia ≥ classe 2 della New York Heart Association (NYHA).
• Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi). Infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Aritmie cardiache che richiedono terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti o digossina).
• Ipertensione non controllata clinicamente significativa (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale).
• Eventi trombotici o embolici arteriosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori) o embolia polmonare venosa entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio; eventi trombotici venosi come trombosi venosa profonda entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Infezione in corso o attiva (batterica, fungina o virale) di grado NCI-CTCAE versione 4.03 > 2.
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Storia nota di epatite cronica B o C.
• Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci.
• Metastasi cerebrali sintomatiche o tumori meningei o altre metastasi incontrollate nel sistema nervoso centrale (SNC) a meno che il paziente
• è > 6 mesi dalla terapia definitiva,
• Ha uno studio di imaging negativo entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (firma ICF per studio completo) e
• È clinicamente stabile rispetto al tumore al momento dell'ingresso nello studio.
• Storia di alloinnesto di organi, cellule staminali o trapianto di midollo osseo.
• Pazienti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
• Insufficienza renale che richiede dialisi peritoneale o emodialisi.
• Ipersensibilità nota ad anetumab ravtansine, classi di farmaci in studio o eccipienti nella formulazione.
• Qualsiasi malattia o condizione medica che sia instabile o che possa mettere a repentaglio la sicurezza del paziente e la sua compliance allo studio.
• Tossicità irrisolta superiore a NCI-CTCAE versione 4.03 Grado 1 attribuita a qualsiasi precedente terapia/procedura escluse anemia o neuropatia di Grado 2 e alopecia di qualsiasi Grado.
• Qualsiasi terapia precedente o concomitante vietata