Исследование повышения и увеличения дозы GSK525762 в сочетании с андрогенной депривационной терапией у участников с кастрационно-резистентным раком предстательной железы

Критерии включения:

• Дано письменное информированное согласие.
• Мужчины старше 18 лет (на момент получения письменного согласия на скрининг).
• Гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы: обязателен скрининг и биопсия во время лечения. Если будет собрано достаточное количество парных образцов биопсии (>=20 парных образцов для каждого уровня дозы в каждой группе, если только группа не будет закрыта раньше), то на основе имеющихся данных будет рассмотрен вопрос о дальнейшем взятии биопсии; от скрининговой биопсии можно отказаться, если участнику недавно была проведена биопсия после неэффективности самой последней терапии (в течение 30 дней), и образец биопсии защищен для отправки в качестве скрининговой биопсии для этого исследования.
• Хирургическая или медицинская кастрация, уровень тестостерона меньше или равен (<=)50 нанограмм на децилитр (нг/дл) (<2,0 нанометра [нМ]). Если участник получает лечение агонистами/антагонистами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) (участник, не перенесший орхиэктомию), эта терапия должна быть начата не менее чем за 4 недели до дня 1 недели 1 и должна продолжаться на протяжении всего исследования.

• У участников должна быть неудачная предшествующая терапия абиратероном, энзалутамидом или обоими:

  1. Завершил не менее 12 недель предшествующей непрерывной терапии абиратероном или энзалутамидом в любой предшествующей линии.
  2. Начальный период дозирования только для энзалутамида потребуется при следующих обстоятельствах:

  (i) Если участник прекратил прием энзалутамида более чем за 7 дней до начала дозирования GSK525762 плюс энзалутамид в ходе испытания, то требуется введение только энзалутамида в течение 28 дней.

(ii) Если участник прекратил прием энзалутамида за <=7 дней до начала дозирования GSK525762 плюс энзалутамид в ходе испытания, то требуется введение только энзалутамида в течение 14 дней.

(iii) Если участник находится на непрерывном приеме энзалутамида до начала приема GSK525762 плюс энзалутамид в ходе испытания, то участник может начать прием комбинированных доз в конце периода скрининга.

(c) Потребуется начальный период дозирования только абиратерона: если участник прекратил прием абиратерона более чем за 3 дня до начала дозирования GSK525762 плюс абиратерон в ходе испытания, то требуется вводное введение только абиратерона в течение 7 дней.

• Допускается от одной до двух линий предшествующей химиотерапии на основе таксанов. Если химиотерапия доцетакселом используется более одного раза, это будет рассматриваться как один режим. Участники, которые ранее не получали химиотерапию в любых условиях, будут иметь право на участие в исследовании, если они не имеют права на химиотерапию или отказываются от нее.

• Задокументированное прогрессирование рака предстательной железы по оценке исследователя одним из следующих признаков:

  1. Прогрессирование уровня ПСА определяется как минимум 3 повышением уровня ПСА с интервалом >=1 недели между каждым определением. Значение ПСА при скрининге должно быть >=5 микрограмм (мкг)/литр (л) (5 нг/мл), если ПСА является единственным признаком прогрессирования; участники, получающие системные глюкокортикоиды для контроля симптомов, должны иметь задокументированное PCWG3 прогрессирование ПСА, в то время как они получают системные глюкокортикоиды до начала лечения в 1-й день недели 1.
  2. Рентгенологическое прогрессирование заболевания мягких тканей по модифицированным PCWG3 критериям RECIST 1.1 или метастазы в кости с 2 или более документированными новыми поражениями костей при сканировании костей с прогрессированием ПСА или без него.
• Статус производительности ECOG 0 или 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни >12 недель.
• Способен проглотить и удержать лекарство, введенное перорально.
• Должна быть адекватная функция органов.
• Участники мужского пола имеют право участвовать, если они согласны использовать методы контрацепции.

Критерий исключения:

• Хирургическое вмешательство или местное вмешательство на предстательной железе (за исключением биопсии предстательной железы) менее чем за 28 дней 1-й недели 1-й день.
• Участники с нейроэндокринным и/или мелкоклеточным КРРПЖ.

• Недавняя предшествующая терапия, определяемая как:

  1. Любой исследуемый или одобренный небиологический противораковый препарат в течение 14 дней до первой дозы GSK525762 и абиратерона/энзалутамида.
  2. Любые нитрозомочевины или митомицин С в течение 42 дней до первой дозы GSK525762 и абиратерона/энзалутамида.
  3. Любые противораковые биологические агенты в течение пяти периодов полураспада до первой дозы GSK525762 и абиратерона/энзалутамида.
  4. Если участник получил лучевую терапию менее чем за 90 дней до исследуемого лечения, облученное поражение не может быть единственным поражением, используемым для оценки ответа.
  5. Любое серьезное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до первой дозы GSK525762 и абиратерона/энзалутамида.
• Признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, нестабильные или некомпенсированные респираторные, печеночные, почечные, сердечные заболевания или клинически значимые эпизоды кровотечений). Любые серьезные и/или нестабильные ранее существовавшие медицинские (кроме злокачественных новообразований), психические расстройства или другие состояния, которые, по мнению Исследователя, могут помешать безопасности участника, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования; систолическое артериальное давление выше 150 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.) или диастолическое артериальное давление выше 90 мм рт. ст., обнаруженное в 2 отдельных случаях с интервалом в 1 неделю, несмотря на адекватную терапию, будет определяться как неконтролируемая гипертензия; неконтролируемый сахарный диабет (несмотря на терапевтическое вмешательство), определяемый уровнем гемоглобина A1c (HbA1c) более 8% и/или возникновением более 2 эпизодов кетоацидоза за 12 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.

• Сердечные аномалии, о чем свидетельствует любой из следующих признаков:

  1. Базовый интервал QT, скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF), интервал >=480 миллисекунд (мс).
  2. Клинически значимые нарушения проводимости или аритмии, например, у участников с атриовентрикулярной блокадой второй степени (тип II) или третьей степени.
  3. История или доказательства текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  4. История острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда), коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 3 месяцев. Участники с историей установки стента, требующей постоянной антикоагулянтной терапии (например, клопидогрель, прасугрел), не будут допущены к участию.
  5. Известные метастазы в сердце.
• Участники с историей известных нарушений свертываемости крови или историей клинически значимых кровотечений (например, желудочно-кишечных, неврологических) в течение последних 6 месяцев.
• Антикоагулянты в терапевтических дозах (например, варфарин, низкомолекулярный гепарин [НМГ] или новые пероральные антикоагулянты) должны быть прекращены, а параметры коагуляции должны быть нормализованы до первой дозы GSK525762 и абиратерона/энзалутимида. Разрешена профилактическая антикоагулянтная терапия низкими дозами (в соответствии со стандартной практикой) таких агентов, как НМГ, прямые ингибиторы тромбина или ингибиторы фактора Ха.
• Одновременный прием высоких доз аспирина (разрешены дозы до 81 миллиграмма (мг) перорально в день или 100 мг в соответствии со стандартами страны) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), за исключением случаев, когда НПВП обеспечивают документально подтвержденное преимущество перед другими препаратами. анальгетиков, а затем применять с осторожностью, в том числе при одновременном применении с ингибиторами протонной помпы).
• Любая острая токсичность, вызванная предшествующей химиотерапией и/или лучевой терапией, которая не разрешилась в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 4.0, степень <=1, за исключением алопеции, вызванной химиотерапией, и периферической нейропатии 2 степени. .
• У участника есть активное второе злокачественное новообразование, отличное от радикально резецированной базально-клеточной или плоскоклеточной карциномы кожи, карциномы мочевого пузыря in situ или других видов рака, по поводу которых они лечатся с целью излечения без активного заболевания в течение 3 лет до регистрации. .
• Участники с известными симптоматическими метастазами в головной мозг не подходят для зачисления. Участники с бессимптомными, стабильными, пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие в исследовании.
• Судороги в анамнезе в течение 6 месяцев после начала исследуемого лечения или любое состояние, которое может предрасполагать участника к судорогам (например, предшествующий инсульт коры головного мозга или серьезная травма головного мозга) или те, кто в настоящее время лечится ферментом цитохрома Р450, индуцирующим противоэпилептические препараты для лечения судорог (использование противоэпилептические препараты для контроля боли разрешены для участников, не страдающих судорогами, если только препарат не исключен из-за индукции цитохрома (CY) P3A4 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал).
• История потери сознания или транзиторной ишемической атаки в течение 12 месяцев до зачисления.
• Участники с симптоматической или угрожающей компрессией пуповины, если они не получили надлежащего лечения заранее и клинически стабильны и бессимптомны.
• Текущее использование запрещенных лекарств или запланированное использование любых запрещенных лекарств во время лечения GSK525762 и абиратероном/энзалутамидом. Сюда входят лекарства, которые являются мощными индукторами или ингибиторами ферментов CYP3A4 или сильными ингибиторами CYP2C8.
• Участники с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Участники с известным геморрагическим диатезом.
• Текущее активное заболевание печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре, метастазов в печени или других стабильных хронических заболеваний печени по оценке исследователя).
• Начало терапии бисфосфонатами или деносумабом или корректировка дозы/схемы в течение 3 месяцев до недели 1. День 1. Участники, получающие стабильную терапию бисфосфонатами или деносумабом, имеют право на участие и могут продолжать.
• Любая известная серьезная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия на GSK525762 или индивидуальная непереносимость препаратов, химически связанных с исследуемыми препаратами. Кроме того, исключается любая известная гиперчувствительность к энзалутамиду, абиратерону или любым вспомогательным веществам.
• Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) или положительный результат теста на антитела к гепатиту С при скрининге.