Studio sull'aumento della dose e sull'espansione della dose di GSK525762 in combinazione con la terapia di privazione degli androgeni nei partecipanti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto fornito.
• Maschi >=18 anni di età (al momento in cui si ottiene il consenso scritto per lo screening).
• Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente: lo screening e la biopsia durante il trattamento sono obbligatori. Se viene raccolto un numero adeguato di campioni bioptici accoppiati (>= 20 campioni accoppiati per ciascun livello di dose in ciascun braccio, a meno che un braccio non venga chiuso in anticipo), verrà preso in considerazione un ulteriore campionamento bioptico sulla base dei dati disponibili; la biopsia di screening può essere revocata se il partecipante ha avuto una biopsia recente dopo il fallimento della terapia più recente (entro 30 giorni) e il campione bioptico è sicuro per essere inviato come biopsia di screening per questo studio.
• Castrato chirurgicamente o medicalmente, con livelli di testosterone inferiori o uguali a (<=) 50 nanogrammi per decilitro (ng/dL) (<2,0 nanometri [nM]). Se il partecipante è in trattamento con agonisti/antagonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) (partecipante che non è stato sottoposto a orchiectomia), questa terapia deve essere iniziata almeno 4 settimane prima del giorno 1 della settimana 1 e deve essere continuata per tutto lo studio.

• I partecipanti devono aver fallito una precedente terapia con abiraterone, enzalutamide o entrambi:

  1. - Ha completato almeno 12 settimane di precedente terapia continua con abiraterone o enzalutamide in qualsiasi linea precedente.
  2. Il periodo di introduzione della somministrazione solo per enzalutamide sarà richiesto nelle seguenti circostanze:

  (i) Se il partecipante ha l'interruzione di enzalutamide per >7 giorni prima dell'inizio della somministrazione con GSK525762 più enzalutamide in prova, allora è richiesto un solo dosaggio iniziale di enzalutamide di 28 giorni.

(ii) Se il partecipante ha l'interruzione di enzalutamide per <= 7 giorni prima dell'inizio della somministrazione con GSK525762 più enzalutamide in prova, allora è richiesta una somministrazione iniziale di solo enzalutamide di 14 giorni.

(iii) Se il partecipante è in trattamento continuo con enzalutamide prima dell'inizio del dosaggio con GSK525762 più enzalutamide in prova, il partecipante può iniziare con il dosaggio combinato alla fine del periodo di screening.

(c) Sarà richiesto il periodo di somministrazione iniziale solo per abiraterone: se il partecipante ha interrotto l'abiraterone per più di 3 giorni prima dell'inizio della somministrazione con GSK525762 più abiraterone in prova, allora è richiesto solo il dosaggio iniziale di abiraterone di 7 giorni.

• Consentite da una a due linee di chemioterapia precedente a base di taxani. Se la chemioterapia con docetaxel viene utilizzata più di una volta, questa sarà considerata come un unico regime. I partecipanti che non hanno ricevuto una precedente chemioterapia in nessun contesto si qualificheranno per lo studio se non sono idonei o rifiutano la chemioterapia.

• Progressione documentata del cancro alla prostata valutata dallo sperimentatore con uno dei seguenti:

  1. Progressione del PSA definita da un minimo di 3 livelli di PSA in aumento con un intervallo >=1 settimana tra ciascuna determinazione. Il valore del PSA allo screening deve essere >=5 microgrammi (µg)/litro (L) (5 ng/ml) se il PSA è l'unica indicazione di progressione; i partecipanti ai glucocorticoidi sistemici per il controllo dei sintomi devono aver documentato la progressione del PSA mediante PCWG3 durante il trattamento con glucocorticoidi sistemici prima di iniziare il trattamento della settimana 1 giorno 1.
  2. Progressione radiografica della malattia dei tessuti molli secondo i criteri RECIST 1.1 modificati da PCWG3 o metastasi ossee con 2 o più nuove lesioni ossee documentate su scintigrafia ossea con o senza progressione del PSA.
• Performance status ECOG di 0 o 1.
• Aspettativa di vita > 12 settimane.
• In grado di deglutire e trattenere farmaci somministrati per via orale.
• Deve avere un'adeguata funzionalità degli organi.
• I partecipanti di sesso maschile possono partecipare se accettano di utilizzare metodi contraccettivi.

Criteri di esclusione:

• Chirurgia o intervento prostatico locale (esclusa una biopsia prostatica) meno di 28 giorni della Settimana 1 Giorno 1.
• - Partecipanti con CRPC neuroendocrino e/o a piccole cellule.

• Terapia precedente recente, definita come:

  1. Qualsiasi farmaco antitumorale non biologico sperimentale o approvato entro 14 giorni prima della prima dose di GSK525762 e abiraterone/enzalutamide.
  2. Qualsiasi nitrosourea o mitomicina C entro 42 giorni prima della prima dose di GSK525762 e abiraterone/enzalutamide.
  3. Qualsiasi agente biologico antitumorale entro cinque emivite prima della prima dose di GSK525762 e abiraterone/enzalutamide.
  4. Se il partecipante ha ricevuto la radioterapia <90 giorni prima del trattamento in studio, la lesione irradiata non può essere l'unica lesione utilizzata per valutare la risposta.
  5. Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 28 giorni prima della prima dose di GSK525762 e abiraterone/enzalutamide.
• Evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate (ad esempio, malattie respiratorie, epatiche, renali, cardiache instabili o non compensate o episodi di sanguinamento clinicamente significativi). Qualsiasi condizione medica preesistente grave e/o instabile (a parte la malignità), disturbo psichiatrico o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del partecipante, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio, secondo l'opinione dello Sperimentatore; pressione arteriosa sistolica superiore a 150 millimetri di mercurio (mmHg) o pressione arteriosa diastolica superiore a 90 mmHg rilevata in 2 occasioni separate separate da 1 settimana, nonostante una terapia adeguata, sarà definita come ipertensione incontrollata; diabete mellito non controllato (nonostante l'intervento terapeutico e di compliance) come definito da un livello di emoglobina A1c (HbA1c) superiore all'8% e/o dall'insorgenza di più di 2 episodi di chetoacidosi nei 12 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio.

• Anomalie cardiache come evidenziato da uno qualsiasi dei seguenti:

  1. Intervallo QT basale corretto per la frequenza cardiaca mediante l'intervallo della formula di Fridericia (QTcF) >=480 millisecondi (msec).
  2. Anomalie o aritmie di conduzione clinicamente significative, come partecipanti con blocco atrio-ventricolare di secondo grado (Tipo II) o terzo grado.
  3. Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >=Classe II come definita dalla New York Heart Association (NYHA).
  4. Storia di sindromi coronariche acute (inclusi angina instabile e infarto del miocardio), angioplastica coronarica o impianto di stent negli ultimi 3 mesi. I partecipanti con una storia di posizionamento di stent che richiedono una terapia anticoagulante in corso (ad es. Clopidogrel, prasugrel) non potranno iscriversi.
  5. Metastasi cardiache note.
• - Partecipanti con storia di disturbi emorragici noti o storia di emorragia clinicamente significativa (ad esempio, gastrointestinale, neurologica), negli ultimi 6 mesi.
• L'anticoagulazione a dose terapeutica (ad es. warfarin, eparina a basso peso molecolare [LMWH] o nuovi anticoagulanti orali) deve essere interrotta e i parametri della coagulazione devono essere normalizzati prima della prima dose di GSK525762 e abiraterone/enzalutimide. È consentita la profilassi anticoagulante, con basse dosi (secondo la pratica standard) di agenti come LMWH, inibitori diretti della trombina o inibitori del fattore Xa.
• Uso concomitante di alte dosi di aspirina (dosi fino a 81 milligrammi (mg) di dose orale giornaliera consentita, o 100 mg, secondo gli standard nazionali) e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), ad eccezione dei casi in cui i FANS forniscono benefici documentati rispetto ad altri analgesici, e quindi da usare con cautela compreso l'uso concomitante di inibitori della pompa protonica).
• Qualsiasi tossicità acuta dovuta a precedente chemioterapia e/o radioterapia che non si è risolta in un National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versione 4.0 grado <=1 ad eccezione dell'alopecia indotta dalla chemioterapia e della neuropatia periferica di grado 2 .
• - Il partecipante ha un secondo tumore maligno attivo diverso dal carcinoma a cellule basali o a cellule squamose resecato curativamente della pelle, carcinoma in situ della vescica o altri tumori per i quali sono trattati con intento curativo senza malattia attiva nei 3 anni prima dell'arruolamento .
• I partecipanti con metastasi cerebrali sintomatiche note non sono idonei per l'arruolamento. I partecipanti con metastasi cerebrali asintomatiche, stabili e trattate sono idonei per l'ingresso nello studio.
• Storia di convulsioni entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio o qualsiasi condizione che possa predisporre i partecipanti alle convulsioni (ad esempio, precedente ictus corticale o trauma cerebrale significativo) o che sono attualmente in trattamento con farmaci antiepilettici che inducono l'enzima del citocromo P450 per le convulsioni (uso di farmaci antiepilettici per controllare il dolore sono consentiti nei partecipanti che non soffrono di convulsioni a meno che il farmaco non sia escluso a causa dell'induzione del citocromo (CY) P3A4 - fenitoina, carbamazepina, fenobarbital).
• Storia di perdita di coscienza o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi prima dell'arruolamento.
• - Partecipanti con compressione midollare sintomatica o imminente se non adeguatamente trattati in anticipo e clinicamente stabili e asintomatici.
• Uso corrente di un farmaco proibito o uso pianificato di qualsiasi farmaco proibito durante il trattamento con GSK525762 e abiraterone/enzalutamide. Ciò include farmaci che sono potenti induttori o inibitori degli enzimi CYP3A4 o forti inibitori del CYP2C8.
• - Partecipanti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• - Partecipanti con diatesi emorragica nota.
• Malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica altrimenti stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).
• Inizio della terapia con bifosfonati o denosumab o aggiustamento della dose/regime entro 3 mesi prima della settimana 1 giorno 1. I partecipanti a una terapia stabile con bifosfonati o denosumab sono idonei e possono continuare.
• Qualsiasi reazione di ipersensibilità immediata o ritardata nota nota a GSK525762 o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati ai farmaci sperimentali. Inoltre, qualsiasi ipersensibilità nota a enzalutamide, abiraterone oa qualsiasi eccipiente dovrebbe essere esclusa.
• Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o risultato positivo del test dell'anticorpo dell'epatite C allo screening.