GSK525762:n annoksen nosto- ja annoksen laajennustutkimus yhdessä androgeenideprivaatioterapian kanssa osallistujille, joilla on kastraattiresistentti eturauhassyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen tietoinen suostumus annettu.
• Miehet >=18 vuotta (silloin hankitaan kirjallinen suostumus seulontaan).
• Histologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma: seulonta ja hoidonaikainen biopsia on pakollinen. Jos parillisia koepalanäytteitä kerätään riittävä määrä (>=20 parinäytettä kutakin annostasoa kohden kussakin käsivarressa, ellei haaraa suljeta aikaisin), biopsian lisänäytteenottoa harkitaan saatavilla olevien tietojen perusteella. seulontabiopsiasta voidaan luopua, jos osallistujalle on äskettäin otettu biopsia viimeisimmän hoidon epäonnistumisen jälkeen (30 päivän sisällä) ja biopsianäyte on varmistettu lähetettäväksi seulontabiopsiana tätä tutkimusta varten.
• Kirurgisesti tai lääketieteellisesti kastroitu, testosteronitasot enintään (<=) 50 nanogrammaa desilitraa kohden (ng/dL) (<2,0 nanometriä [nM]). Jos osallistujaa hoidetaan luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) agonisteilla/antagonisteilla (osallistuja, joille ei ole tehty orkiektomiaa), tämä hoito on aloitettava vähintään 4 viikkoa ennen viikon 1 päivää 1 ja sitä on jatkettava koko tutkimuksen ajan.

• Osallistujilla on täytynyt epäonnistua aikaisemmassa abirateronilla, enzalutamidilla tai molemmilla:

  1. On suorittanut vähintään 12 viikkoa aiemman jatkuvan abirateronin tai enzalutamidin hoidon missä tahansa aikaisemmassa linjassa.
  2. Vain enzalutamidin aloitusannostusaika vaaditaan seuraavissa olosuhteissa:

  (i) Jos osallistuja on keskeyttänyt entsalutamidin käytön > 7 päivää ennen antoa, aloita GSK525762:lla plus entsalutamidilla kokeessa, vaaditaan vain entsalutamidin aloitusannostus 28 päivän ajan.

(ii) Jos osallistuja on lopettanut entsalutamidin käytön <=7 päivää ennen annostelua, aloita GSK525762:lla plus entsalutamidilla kokeessa, vaaditaan vain 14 päivän aloitusannostus entsalutamidilla.

(iii) Jos osallistuja on jatkuvassa entsalutamidiannostelussa ennen annostelua, aloita GSK525762:lla plus entsalutamidilla kokeiluvaiheessa, osallistuja voi aloittaa yhdistetyn annostelun seulontajakson lopussa.

(c) Vain abirateronin aloitusannostusjakso vaaditaan: jos osallistuja on keskeyttänyt abirateronin yli 3 päivää ennen annostelua, aloita kokeilussa GSK525762:lla plus abirateronilla, tarvitaan vain abirateronin aloitusannostus 7 päivän ajan.

• Yksi tai kaksi riviä aikaisempaa taksaanipohjaista kemoterapiaa sallittu. Jos dosetakselikemoterapiaa käytetään useammin kuin kerran, tätä pidetään yhtenä hoito-ohjelmana. Osallistujat, jotka eivät ole saaneet aikaisempaa kemoterapiaa missään olosuhteissa, ovat kelvollisia tutkimukseen, jos he eivät kelpaa kemoterapiaan tai kieltäytyvät siitä.

• Dokumentoitu eturauhassyövän eteneminen tutkijan arvioimana jollakin seuraavista:

  1. PSA:n eteneminen määritellään vähintään kolmella PSA-tason nousulla siten, että kunkin määrityksen välillä on >=1 viikko. PSA-arvon seulonnassa on oltava >=5 mikrogrammaa (µg)/litra (L) (5 ng/ml), jos PSA on ainoa osoitus etenemisestä; Osallistujilla, jotka käyttävät systeemisiä glukokortikoideja oireiden hallintaan, on oltava dokumentoitu PSA:n eteneminen PCWG3:lla systeemisten glukokortikoidien käytön aikana ennen viikon 1 päivän 1 hoidon aloittamista.
  2. Pehmytkudossairauden radiografinen eteneminen PCWG3-modifioiduilla RECIST 1.1 -kriteereillä tai luumetastaasi, jossa on kaksi tai useampia dokumentoituja uusia luuvaurioita luuskannauksessa PSA:n etenemisen kanssa tai ilman.
• ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
• Elinajanodote > 12 viikkoa.
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavia lääkkeitä.
• Elinten on toimittava riittävästi.
• Miesosallistujat ovat oikeutettuja osallistumaan, jos he suostuvat käyttämään ehkäisymenetelmiä.

Poissulkemiskriteerit:

• Leikkaus tai paikallinen eturauhasen interventio (lukuun ottamatta eturauhasen biopsiaa) alle 28 päivää viikossa 1 Päivä 1.
• Osallistujat, joilla on neuroendokriininen ja/tai pienisoluinen CRPC.

• Viimeaikainen aikaisempi hoito, joka määritellään seuraavasti:

  1. Mikä tahansa tutkittava tai hyväksytty ei-biologinen syöpälääke 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä GSK525762-annosta ja abirateroni/entsalutamidia.
  2. Kaikki nitrosoureat tai mitomysiini C 42 päivän aikana ennen ensimmäistä GSK525762-annosta ja abirateroni/entsalutamidia.
  3. Kaikki syövän vastaiset biologiset aineet viiden puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä GSK525762:n ja abirateroni/entsalutamidin annosta.
  4. Jos osallistuja sai sädehoitoa < 90 päivää ennen tutkimushoitoa, säteilytetty leesio ei voi olla ainoa vasteen arvioinnissa käytetty leesio.
  5. Mikä tahansa suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä GSK525762-annosta ja abirateroni/entsalutamidia.
• Todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista (esim. epävakaat tai kompensoimattomat hengitysteiden, maksan, munuaisten, sydänsairaudet tai kliinisesti merkittävät verenvuotojaksot). Mikä tahansa vakava ja/tai epävakaa olemassa oleva lääketieteellinen (pahanlaatuisuutta lukuun ottamatta), psykiatrinen häiriö tai muut olosuhteet, jotka voivat häiritä osallistujan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista tutkijan mielestä; Yli 150 elohopeamillimetriä (mmHg) korkeampi systolinen verenpaine tai yli 90 mmHg diastolinen verenpaine, jotka on havaittu kahdessa erillisessä tapauksessa 1 viikon välein, riittävästä hoidosta huolimatta, määritellään hallitsemattomaksi verenpaineeksi; hallitsematon diabetes mellitus (huolimatta terapeuttisista, hoitomyöntyvistä toimenpiteistä), joka määritellään hemoglobiini A1c (HbA1c) -tasolla yli 8 % ja/tai yli 2 ketoasidoosijakson esiintymisellä 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

• Sydämen poikkeavuudet, joista on osoituksena jokin seuraavista:

  1. Perustason QT-aika korjattu sykkeellä Friderician kaavan (QTcF) mukaan >=480 millisekuntia (ms).
  2. Kliinisesti merkittävät johtumishäiriöt tai rytmihäiriöt, kuten osallistujat, joilla on toisen asteen (tyyppi II) tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos.
  3. Historia tai todisteet nykyisestä >=luokan II kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta New York Heart Associationin (NYHA) määrittelemällä tavalla.
  4. Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris ja sydäninfarkti), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi viimeisen 3 kuukauden aikana. Osallistujia, joilla on ollut stentin asennus, joka vaatii jatkuvaa antikoagulanttihoitoa (esim. klopidogreeli, prasugreeli), ei sallita ilmoittautua.
  5. Tunnettu sydämen etäpesäke.
• Osallistujat, joilla on ollut tiedossa verenvuotohäiriöitä tai kliinisesti merkittäviä verenvuotoja (esim. maha-suolikanavan, neurologinen) viimeisten 6 kuukauden aikana.
• Terapeuttinen annosten antikoagulaatio (esim. varfariini, pienimolekyylipainoinen hepariini [LMWH] tai uudet oraaliset antikoagulantit) on lopetettava ja hyytymisparametrit on normalisoitava ennen ensimmäistä GSK525762-annosta ja abirateroni/entsalutimidiä. Ennaltaehkäisevä antikoagulaatio, jossa käytetään pieniä annoksia (tavanomaisen käytännön mukaan) aineita, kuten LMWH:ta, suoria trombiinin estäjiä tai tekijä Xa:n estäjiä, on sallittu.
• Suuriannoksisen aspiriinin (enintään 81 milligramman (mg) suun kautta otettava vuorokausiannos sallittu tai 100 mg, maan standardien mukaan) ja steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) samanaikainen käyttö, paitsi jos tulehduskipulääkkeistä on dokumentoitua hyötyä muihin verrattuna. kipulääkkeitä ja sen jälkeen sitä tulee käyttää varoen, mukaan lukien protonipumpun estäjien samanaikainen käyttö).
• Kaikki aikaisemmasta kemoterapiasta ja/tai sädehoidosta johtuvat akuutit toksisuudet, jotka eivät ole ratkenneet National Cancer Institute -Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) -version 4.0 mukaan, aste <=1, lukuun ottamatta kemoterapian aiheuttamaa hiustenlähtöä ja asteen 2 perifeeristä neuropatiaa .
• Osallistujalla on aktiivinen toinen pahanlaatuinen kasvain, joka on muu kuin parantavasti leikattu ihon tyvisolu- tai okasolusyöpä, virtsarakon in situ karsinooma tai muut syövät, joihin häntä hoidetaan parantavalla tarkoituksella ilman aktiivista sairautta 3 vuoden aikana ennen ilmoittautumista .
• Osallistujat, joilla on tiedossa oireinen aivometastaasi, eivät sovellu ilmoittautumiseen. Osallistujat, joilla on oireettomia, stabiileja, hoidettuja aivometastaaseja, voivat osallistua tutkimukseen.
• Kouristuskohtaus 6 kuukauden sisällä tutkimushoidon aloittamisesta tai mikä tahansa tila, joka voi altistaa osallistujan kohtaukselle (esim. aikaisempi aivokuoren aivohalvaus tai merkittävä aivovamma) tai jota parhaillaan hoidetaan sytokromi P450 -entsyymiä indusoivilla epilepsialääkkeillä kouristuskohtausten varalta ( epilepsialääkkeet kivun hillitsemiseksi ovat sallittuja osallistujille, jotka eivät kärsi kohtauksista, ellei lääkettä ole suljettu pois sytokromi (CY)P3A4:n induktion vuoksi - fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali).
• Tajunnan menetys tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 12 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista.
• Osallistujat, joilla on oireinen tai uhkaava napapuristus, ellei niitä ole hoidettu asianmukaisesti etukäteen ja jotka ovat kliinisesti stabiileja ja oireettomia.
• Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö tai kiellettyjen lääkkeiden suunniteltu käyttö GSK525762- ja abirateroni/entsalutamidihoidon aikana. Tämä sisältää lääkkeet, jotka ovat voimakkaita CYP3A4-entsyymien indusoijia tai estäjiä tai vahvoja CYP2C8-estäjiä.
• Osallistujat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
• Osallistujat, joilla on tiedossa verenvuotodiateesi.
• Nykyinen aktiivinen maksa- tai sappisairaus (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää tai oireettomia sappikiviä, maksametastaaseja tai muuten stabiilia kroonista maksasairautta tutkijan arvioiden mukaan).
• Bisfosfonaatti- tai denosumabihoidon aloittaminen tai annoksen/ohjelman säätäminen 3 kuukauden sisällä ennen viikkoa 1 päivää 1. Stabiilia bisfosfonaatti- tai denosumabihoitoa saavat osallistujat ovat kelvollisia ja voivat jatkaa.
• Mikä tahansa vakava tiedossa oleva välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio GSK525762:lle tai omituisuus lääkkeisiin, jotka liittyvät kemiallisesti tutkimuslääkkeisiin. Lisäksi kaikki tiedossa oleva yliherkkyys entsalutamidille, abirateronille tai muille apuaineille suljetaan pois.
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) historia.
• Hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) läsnäolo tai positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetesti seulonnassa.