Onderzoek naar dosisescalatie en dosisuitbreiding van GSK525762 in combinatie met androgeendeprivatietherapie bij deelnemers met castratieresistente prostaatkanker

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt.
• Mannen >=18 jaar (op het moment dat schriftelijke toestemming wordt verkregen voor screening).
• Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat: screening en biopsie tijdens de behandeling zijn verplicht. Als er een voldoende aantal gepaarde biopsiemonsters is verzameld (>=20 gepaarde monsters voor elk dosisniveau in elke arm, tenzij een arm vroegtijdig wordt gesloten), zal verdere biopsiemonsters worden overwogen op basis van de beschikbare gegevens; er kan worden afgezien van een screeningsbiopsie als de deelnemer een recente biopsie heeft gehad na het falen van de meest recente therapie (binnen 30 dagen) en het biopsiemonster is beveiligd om te worden verzonden als screeningsbiopsie voor dit onderzoek.
• Chirurgisch of medisch gecastreerd, met testosteronniveaus van minder dan of gelijk aan (<=) 50 nanogram per deciliter (ng/dL) (<2,0 nanometer [nM]). Als de deelnemer wordt behandeld met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-agonisten/antagonisten (deelnemer die geen orchidectomie hebben ondergaan), moet deze therapie ten minste 4 weken vóór week 1 op dag 1 zijn gestart en gedurende het hele onderzoek worden voortgezet.

• Deelnemers moeten eerdere therapie met abirateron, enzalutamide of beide hebben gefaald:

  1. Heeft ten minste 12 weken eerdere continue therapie met abirateron of enzalutamide in een eerdere lijn voltooid.
  2. Een inleidende doseringsperiode voor alleen enzalutamide is vereist onder de volgende omstandigheden:

  (i) Als de deelnemer met enzalutamide is gestopt gedurende >7 dagen voorafgaand aan de start van de dosering met GSK525762 plus enzalutamide tijdens het onderzoek, dan is een inleidende dosering met alleen enzalutamide van 28 dagen vereist.

(ii) Als bij de deelnemer de behandeling met enzalutamide is gestaakt gedurende <= 7 dagen voorafgaand aan de start van de dosering met GSK525762 plus enzalutamide tijdens de proefperiode, dan is een aanvangsdosering met alleen enzalutamide van 14 dagen vereist.

(iii) Als de deelnemer continu wordt gedoseerd met enzalutamide voordat de dosering start met GSK525762 plus enzalutamide op proef, dan kan de deelnemer beginnen met gecombineerde dosering aan het einde van de screeningperiode.

(c) Inleidende doseringsperiode voor alleen abiraterone is vereist: als de deelnemer abiraterone stopzetting heeft gedurende meer dan 3 dagen voorafgaand aan de start van de dosering met GSK525762 plus abiraterone op proef, dan is een inleidende dosering van alleen abiraterone van 7 dagen vereist.

• Eén of twee regels chemotherapie op basis van taxaan toegestaan. Als chemotherapie met docetaxel meer dan eens wordt gebruikt, wordt dit als één regime beschouwd. Deelnemers die in geen enkele setting eerdere chemotherapie hebben gekregen, komen in aanmerking voor onderzoek als ze niet in aanmerking komen voor chemotherapie of chemotherapie weigeren.

• Gedocumenteerde progressie van prostaatkanker zoals beoordeeld door de onderzoeker met een van de volgende:

  1. PSA-progressie gedefinieerd door minimaal 3 stijgende PSA-waarden met een interval van >=1 week tussen elke bepaling. De PSA-waarde bij screening moet >=5 microgram (µg)/Liter (L) (5 ng/ml) zijn als PSA de enige indicatie van progressie is; deelnemers die systemische glucocorticoïden gebruiken om de symptomen onder controle te houden, moeten PSA-progressie hebben gedocumenteerd door PCWG3 terwijl ze systemische glucocorticoïden gebruiken voordat ze met de behandeling van week 1 dag 1 beginnen.
  2. Radiografische progressie van wekedelenziekte door PCWG3-gemodificeerde RECIST 1.1-criteria of botmetastase met 2 of meer gedocumenteerde nieuwe botlaesies op een botscan met of zonder PSA-progressie.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
• Levensverwachting >12 weken.
• In staat om oraal toegediende medicatie door te slikken en vast te houden.
• Moet voldoende orgaanfunctie hebben.
• Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze ermee instemmen anticonceptiemethoden te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

• Chirurgie of lokale prostaatinterventie (exclusief prostaatbiopsie) minder dan 28 dagen van Week 1 Dag 1.
• Deelnemers met neuro-endocriene en/of kleincellige CRPC.

• Recente eerdere therapie, gedefinieerd als:

  1. Elk experimenteel of goedgekeurd niet-biologisch antikankergeneesmiddel binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis GSK525762 en abirateron/enzalutamide.
  2. Elke nitrosourea of ​​mitomycine C binnen 42 dagen voorafgaand aan de eerste dosis GSK525762 en abirateron/enzalutamide.
  3. Alle biologische middelen tegen kanker binnen vijf halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis GSK525762 en abirateron/enzalutamide.
  4. Als de deelnemer <90 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling radiotherapie heeft gekregen, kan de bestraalde laesie niet de enige laesie zijn die wordt gebruikt om de respons te evalueren.
  5. Elke grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis GSK525762 en abirateron/enzalutamide.
• Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, lever-, nier-, hartaandoeningen of klinisch significante bloedingen). Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische (afgezien van maligniteit), psychiatrische stoornis of andere aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de deelnemer, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures kunnen verstoren; systolische bloeddruk hoger dan 150 millimeter kwik (mmHg) of diastolische bloeddruk hoger dan 90 mmHg gevonden bij 2 verschillende gelegenheden met een tussenpoos van 1 week, ondanks adequate therapie, wordt gedefinieerd als ongecontroleerde hypertensie; ongecontroleerde diabetes mellitus (ondanks therapeutische therapietrouwinterventie) zoals gedefinieerd door een hemoglobine A1c (HbA1c)-niveau van meer dan 8% en/of het optreden van meer dan 2 episoden van ketoacidose in de 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Hartafwijkingen zoals blijkt uit een van de volgende:

  1. Basislijn QT-interval gecorrigeerd voor hartslag door Fridericia's formule (QTcF) interval >=480 milliseconden (msec).
  2. Klinisch significante geleidingsafwijkingen of aritmieën, zoals deelnemers met tweedegraads (type II) of derdegraads atrioventriculair blok.
  3. Geschiedenis of bewijs van huidig ​​>= Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA).
  4. Geschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina pectoris en myocardinfarct), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 3 maanden. Deelnemers met een voorgeschiedenis van stentplaatsing waarvoor voortdurende antistollingsbehandeling nodig is (bijv. clopidogrel, prasugrel) mogen niet worden ingeschreven.
  5. Bekende hartmetastasen.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van bekende bloedingsaandoening(en) of een voorgeschiedenis van klinisch significante bloeding (bijv. gastro-intestinaal, neurologisch), in de afgelopen 6 maanden.
• Therapeutische dosis anticoagulantia (bijv. warfarine, heparine met laag moleculair gewicht [LMWH] of nieuwe orale anticoagulantia) moet worden stopgezet en de stollingsparameters moeten worden genormaliseerd vóór de eerste dosis GSK525762 en abirateron/enzalutimide. Profylactische antistolling, met lage doses (volgens de standaardpraktijk) van middelen zoals LMWH, directe trombineremmers of factor Xa-remmers is toegestaan.
• Gelijktijdig gebruik van hoge doses aspirine (doses tot 81 milligram (mg) orale dosis per dag toegestaan, of 100 mg, volgens de normen van het land) en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), behalve wanneer NSAID's gedocumenteerd voordeel bieden ten opzichte van andere analgetica, en dan voorzichtig te gebruiken, inclusief gelijktijdig gebruik van protonpompremmers).
• Alle acute toxiciteiten als gevolg van eerdere chemotherapie en/of radiotherapie die niet zijn opgelost volgens een National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 4.0 graad <=1 met uitzondering van door chemotherapie geïnduceerde alopecia en graad 2 perifere neuropathie .
• De deelnemer heeft een actieve tweede maligniteit anders dan curatief gereseceerd basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ carcinoom van de blaas of andere vormen van kanker waarvoor hij curatief is behandeld zonder actieve ziekte in de 3 jaar voorafgaand aan inschrijving .
• Deelnemers met bekende symptomatische hersenmetastasen zijn niet geschikt voor inschrijving. Deelnemers met asymptomatische, stabiele, behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
• Voorgeschiedenis van epileptische aanvallen binnen 6 maanden na aanvang van de studiebehandeling of een aandoening die de deelnemer vatbaar kan maken voor epileptische aanvallen (bijv. een eerdere corticale beroerte of aanzienlijk hersentrauma) of die momenteel worden behandeld met cytochroom P450-enzym-inducerende anti-epileptica voor epileptische aanvallen (gebruik van anti-epileptica om pijn te beheersen zijn toegestaan ​​bij deelnemers die geen epileptische aanvallen hebben, tenzij het geneesmiddel is uitgesloten vanwege cytochroom (CY)P3A4-inductie - fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital).
• Geschiedenis van bewustzijnsverlies of voorbijgaande ischemische aanval binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Deelnemers met symptomatische of dreigende compressie van het ruggenmerg, tenzij vooraf adequaat behandeld en klinisch stabiel en asymptomatisch.
• Huidig ​​gebruik van verboden medicatie of gepland gebruik van verboden medicatie tijdens behandeling met GSK525762 en abirateron/enzalutamide. Dit omvat medicijnen die krachtige inductoren of remmers zijn van CYP3A4-enzymen of sterke remmers van CYP2C8.
• Deelnemers met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren.
• Deelnemers met bekende bloedingsdiathese.
• Huidige actieve lever- of galziekte (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen, levermetastasen of anderszins stabiele chronische leverziekte volgens beoordeling door de onderzoeker).
• Bisfosfonaat- of denosumab-therapie starten of dosis/regime aanpassen binnen 3 maanden voorafgaand aan week 1 dag 1. Deelnemers aan een stabiele bisfosfonaat- of denosumab-therapie komen in aanmerking en kunnen doorgaan.
• Elke ernstige bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie op GSK525762 of idiosyncrasie op geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan de onderzoeksgeneesmiddelen. Bovendien zou elke bekende overgevoeligheid voor enzalutamide, abirateron of een van de hulpstoffen worden uitgesloten.
• Bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of positief hepatitis C-antilichaamtestresultaat bij screening.