Escalação de Dose e Estudo de Expansão de Dose de GSK525762 em Combinação com Terapia de Privação Androgênica em Participantes com Câncer de Próstata Resistente à Castração

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito fornecido.
• Homens >=18 anos de idade (no momento em que o consentimento por escrito é obtido para a triagem).
• Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente: triagem e biópsia durante o tratamento são obrigatórios. Se um número adequado de amostras de biópsia pareadas for coletado (>= 20 amostras pareadas para cada nível de dose em cada Braço, a menos que um Braço seja fechado antes do tempo), então outras amostras de biópsia serão consideradas com base nos dados disponíveis; a biópsia de triagem pode ser dispensada se o participante tiver uma biópsia recente após falha da terapia mais recente (dentro de 30 dias) e a amostra da biópsia for garantida para ser enviada como biópsia de triagem para este estudo.
• Castrado cirurgicamente ou clinicamente, com níveis de testosterona menores ou iguais a (<=)50 nanogramas por decilitro (ng/dL) (<2,0 nanômetros [nM]). Se o participante estiver sendo tratado com agonistas/antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) (participante que não foi submetido a orquiectomia), esta terapia deve ter sido iniciada pelo menos 4 semanas antes da Semana 1 Dia 1 e deve ser continuada durante todo o estudo.

• Os participantes devem ter falhado na terapia anterior com abiraterona, enzalutamida ou ambos:

  1. Ter completado pelo menos 12 semanas de terapia contínua anterior com abiraterona ou enzalutamida em qualquer linha anterior.
  2. O período de dosagem inicial apenas para enzalutamida será necessário nas seguintes circunstâncias:

  (i) Se o participante tiver descontinuado a enzalutamida por > 7 dias antes do início da dosagem com GSK525762 mais enzalutamida no teste, então é necessária uma dosagem inicial de apenas enzalutamida de 28 dias.

(ii) Se o participante tiver descontinuado a enzalutamida por <= 7 dias antes do início da dosagem com GSK525762 mais enzalutamida no teste, então é necessária uma dosagem inicial de apenas enzalutamida de 14 dias.

(iii) Se o participante estiver em dosagem contínua com enzalutamida antes do início da dosagem com GSK525762 mais enzalutamida no teste, então o participante pode iniciar a dosagem combinada no final do período de triagem.

(c) Será necessário apenas um período de dosagem inicial para abiraterona: se o participante tiver descontinuado abiraterona por mais de 3 dias antes do início da dosagem com GSK525762 mais abiraterona no teste, então a dosagem inicial de apenas abiraterona de 7 dias é necessária.

• Uma a duas linhas de quimioterapia anterior à base de taxano são permitidas. Se a quimioterapia com docetaxel for usada mais de uma vez, isso será considerado como um regime. Os participantes que não receberam quimioterapia anterior em qualquer ambiente se qualificarão para o estudo se forem inelegíveis ou recusarem a quimioterapia.

• Progressão documentada do câncer de próstata conforme avaliada pelo investigador com um dos seguintes:

  1. Progressão do PSA definida por um mínimo de 3 aumentos nos níveis de PSA com um intervalo de >=1 semana entre cada determinação. O valor de PSA na triagem deve ser >=5 micrograma (µg)/Litro (L) (5 ng/mL) se o PSA for a única indicação de progressão; os participantes em uso de glicocorticóides sistêmicos para controle dos sintomas devem ter documentado a progressão do PSA por PCWG3 durante o uso de glicocorticóides sistêmicos antes do início do tratamento da Semana 1 Dia 1.
  2. Progressão radiográfica da doença dos tecidos moles pelos critérios RECIST 1.1 modificados por PCWG3 ou metástase óssea com 2 ou mais novas lesões ósseas documentadas em uma cintilografia óssea com ou sem progressão do PSA.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Expectativa de vida > 12 semanas.
• Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral.
• Deve ter função de órgão adequada.
• Os participantes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem em usar métodos contraceptivos.

Critério de exclusão:

• Cirurgia ou intervenção prostática local (excluindo uma biópsia prostática) menos de 28 dias da Semana 1 Dia 1.
• Participantes com CRPC neuroendócrino e/ou de pequenas células.

• Terapia anterior recente, definida como:

  1. Qualquer medicamento anti-câncer não biológico em investigação ou aprovado dentro de 14 dias antes da primeira dose de GSK525762 e abiraterona/enzalutamida.
  2. Quaisquer nitrosouréias ou mitomicina C dentro de 42 dias antes da primeira dose de GSK525762 e abiraterona/enzalutamida.
  3. Quaisquer agentes biológicos anticancerígenos dentro de cinco meias-vidas antes da primeira dose de GSK525762 e abiraterona/enzalutamida.
  4. Se o participante recebeu radioterapia <90 dias antes do tratamento do estudo, a lesão irradiada não pode ser a única lesão usada para avaliar a resposta.
  5. Qualquer grande cirurgia dentro de 28 dias antes da primeira dose de GSK525762 e abiraterona/enzalutamida.
• Evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, doenças respiratórias, hepáticas, renais, cardíacas instáveis ​​ou descompensadas ou episódios de sangramento clinicamente significativos). Qualquer condição médica pré-existente grave e/ou instável (além de malignidade), distúrbio psiquiátrico ou outras condições que possam interferir na segurança do participante, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo, na opinião do investigador; pressão arterial sistólica superior a 150 milímetros de mercúrio (mmHg) ou pressão arterial diastólica superior a 90 mmHg encontrada em 2 ocasiões separadas por 1 semana, apesar da terapia adequada, será definida como hipertensão não controlada; diabetes mellitus não controlado (apesar da intervenção terapêutica e de conformidade) conforme definido por um nível de hemoglobina A1c (HbA1c) superior a 8% e/ou ocorrência de mais de 2 episódios de cetoacidose nos 12 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.

• Anormalidades cardíacas evidenciadas por qualquer um dos seguintes:

  1. Intervalo QT basal corrigido para frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo >=480 milissegundos (mseg).
  2. Anormalidades de condução ou arritmias clinicamente significativas, como participantes com bloqueio atrioventricular de segundo grau (Tipo II) ou terceiro grau.
  3. Histórico ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva >=Classe II atual, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA).
  4. História de síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável e infarto do miocárdio), angioplastia coronariana ou colocação de stent nos últimos 3 meses. Participantes com histórico de colocação de stent que requerem terapia anticoagulante contínua (por exemplo, clopidogrel, prasugrel) não poderão se inscrever.
  5. Metástase cardíaca conhecida.
• Participantes com história de distúrbio(s) hemorrágico(s) conhecido(s) ou história de hemorragia clinicamente significativa (por exemplo, gastrointestinal, neurológica), nos últimos 6 meses.
• A anticoagulação de dose terapêutica (por exemplo, varfarina, heparina de baixo peso molecular [HBPM] ou novos anticoagulantes orais) deve ser descontinuada e os parâmetros de coagulação devem ser normalizados antes da primeira dose de GSK525762 e abiraterona/enzalutimida. A anticoagulação profilática, com doses baixas (conforme a prática padrão) de agentes como HBPM, inibidores diretos da trombina ou inibidores do fator Xa é permitida.
• Uso concomitante de aspirina em alta dose (dose oral de até 81 miligramas (mg) diária permitida, ou 100 mg, de acordo com os padrões do país) e anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), exceto quando os AINEs fornecem benefícios documentados sobre outros analgésicos, e então devem ser usados ​​com cautela, incluindo o uso concomitante de inibidores da bomba de prótons).
• Quaisquer toxicidades agudas devido a quimioterapia e/ou radioterapia anteriores que não foram resolvidas para um Critério de Terminologia Comum do National Cancer Institute para Eventos Adversos (NCI-CTCAE) versão 4.0 grau <=1 com exceção de alopecia induzida por quimioterapia e neuropatia periférica de grau 2 .
• O participante tem uma segunda malignidade ativa diferente do carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ressecado de forma curativa, carcinoma in situ da bexiga ou outros cânceres para os quais são tratados com intenção curativa sem doença ativa nos 3 anos anteriores à inscrição .
• Participantes com metástase cerebral sintomática conhecida não são adequados para inscrição. Os participantes com metástases cerebrais assintomáticas, estáveis ​​e tratadas são elegíveis para entrar no estudo.
• Histórico de convulsão dentro de 6 meses após o início do tratamento do estudo ou qualquer condição que possa predispor o participante a convulsão (por exemplo, acidente vascular cerebral anterior ou trauma cerebral significativo) ou que esteja sendo tratado atualmente com drogas antiepilépticas indutoras da enzima citocromo P450 para convulsões (uso de drogas antiepilépticas para controlar a dor é permitida em participantes que não sofrem de convulsões, a menos que a droga seja excluída devido à indução do citocromo (CY)P3A4 - fenitoína, carbamazepina, fenobarbital).
• História de perda de consciência ou ataque isquêmico transitório dentro de 12 meses antes da inscrição.
• Participantes com compressão medular sintomática ou iminente, a menos que sejam adequadamente tratados previamente e clinicamente estáveis ​​e assintomáticos.
• Uso atual de um medicamento proibido ou uso planejado de qualquer medicamento proibido durante o tratamento com GSK525762 e abiraterona/enzalutamida. Isso inclui medicamentos que são potentes indutores ou inibidores das enzimas CYP3A4 ou fortes inibidores do CYP2C8.
• Participantes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção do medicamento do estudo.
• Participantes com diátese hemorrágica conhecida.
• Doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável de acordo com a avaliação do investigador).
• Iniciar a terapia com bifosfonato ou denosumabe ou ajustar a dose/regime dentro de 3 meses antes da Semana 1 Dia 1. Os participantes em uma terapia estável com bisfosfonato ou denosumabe são elegíveis e podem continuar.
• Qualquer reação de hipersensibilidade imediata ou tardia grave conhecida ao GSK525762 ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos medicamentos em investigação. Além disso, qualquer hipersensibilidade conhecida à enzalutamida, abiraterona ou qualquer outro excipiente deve ser excluída.
• História conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou resultado positivo do teste de anticorpos da hepatite C na triagem.