Doseskalering och dosexpansionsstudie av GSK525762 i kombination med androgendeprivationsterapi hos deltagare med kastratresistent prostatacancer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke lämnas.
• Män >=18 år (vid tidpunkten erhålls skriftligt medgivande för screening).
• Histologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata: screening och biopsi under behandling är obligatoriskt. Om tillräckligt antal parade biopsiprover samlas in (>=20 parade prover för varje dosnivå i varje arm, såvida inte en arm stängs tidigt), kommer ytterligare biopsiprov att övervägas baserat på tillgängliga data; screeningbiopsi kan avstås om deltagaren nyligen fått en biopsi efter att den senaste behandlingen misslyckats (inom 30 dagar) och biopsiprovet är säkrat för att skickas som screeningbiopsi för denna studie.
• Kirurgiskt eller medicinskt kastrerad, med testosteronnivåer på mindre än eller lika med (<=)50 nanogram per deciliter (ng/dL) (<2,0 nanometer [nM]). Om deltagaren behandlas med luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonister/antagonister (deltagare som inte har genomgått orkiektomi) måste denna behandling ha påbörjats minst 4 veckor före vecka 1 dag 1 och måste fortsätta under hela studien.

• Deltagarna måste ha misslyckats med tidigare behandling med abirateron, enzalutamid eller båda:

  1. Har genomgått minst 12 veckors tidigare kontinuerlig behandling med abirateron eller enzalutamid i någon tidigare linje.
  2. En inledande doseringsperiod för enzalutamid kommer endast att krävas under följande omständigheter:

  (i) Om deltagaren har avbrutit behandlingen med enzalutamid i >7 dagar innan dosering påbörjas med GSK525762 plus enzalutamid på försök, krävs en inledningsdosering med endast enzalutamid på 28 dagar.

(ii) Om deltagaren har avbrutit enzalutamid i <=7 dagar före dosering, börja med GSK525762 plus enzalutamid på försök, då krävs en inledningsdosering med endast enzalutamid på 14 dagar.

(iii) Om deltagaren är på kontinuerlig dosering med enzalutamid innan dosering börjar med GSK525762 plus enzalutamid på försök, kan deltagaren börja med kombinerad dosering i slutet av screeningsperioden.

(c) En inledande doseringsperiod för endast abirateron kommer att krävas: om deltagaren har avbrutit abirateron i mer än 3 dagar före dosering, börja med GSK525762 plus abirateron på försök, då krävs en inledande dosering av endast abirateron på 7 dagar.

• En till två rad(er) av tidigare taxanbaserad kemoterapi tillåts. Om docetaxel-kemoterapi används mer än en gång, kommer detta att betraktas som en behandling. Deltagare som inte har fått tidigare kemoterapi i någon miljö kommer att kvalificera sig för studier om de inte är berättigade till eller vägrar kemoterapi.

• Dokumenterad prostatacancerprogression bedömd av utredaren med något av följande:

  1. PSA-progression definieras av minst 3 stigande PSA-nivåer med ett intervall på >=1 vecka mellan varje bestämning. PSA-värdet vid screening måste vara >=5 mikrogram (µg)/liter (L) (5 ng/ml) om PSA är den enda indikationen på progression; deltagare på systemiska glukokortikoider för kontroll av symtom måste ha dokumenterat PSA-progression av PCWG3 medan de tar systemiska glukokortikoider innan behandling vecka 1 dag 1 påbörjas.
  2. Radiografisk progression av mjukdelssjukdom enligt PCWG3-modifierade RECIST 1.1-kriterier eller benmetastaser med 2 eller fler dokumenterade nya benskador på en benskanning med eller utan PSA-progression.
• ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
• Förväntad livslängd >12 veckor.
• Kan svälja och behålla oralt administrerat läkemedel.
• Måste ha adekvat organfunktion.
• Manliga deltagare är berättigade att delta om de går med på att använda preventivmetoder.

Exklusions kriterier:

• Kirurgi eller lokal prostataintervention (exklusive prostatabiopsi) mindre än 28 dagar i vecka 1 Dag 1.
• Deltagare med neuroendokrin och/eller småcellig CRPC.

• Senaste tidigare terapi, definierad som:

  1. Alla prövnings- eller godkända icke-biologiska anticancerläkemedel inom 14 dagar före den första dosen av GSK525762 och abirateron/enzalutamid.
  2. Nitrosourea eller mitomycin C inom 42 dagar före den första dosen av GSK525762 och abirateron/enzalutamid.
  3. Eventuella biologiska medel mot cancer inom fem halveringstider före den första dosen av GSK525762 och abirateron/enzalutamid.
  4. Om deltagaren fick strålbehandling <90 dagar före studiebehandlingen, kan den bestrålade lesionen inte vara den enda lesionen som används för att utvärdera respons.
  5. Eventuell större operation inom 28 dagar före den första dosen av GSK525762 och abirateron/enzalutamid.
• Bevis på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar (t.ex. instabila eller okompenserade andnings-, lever-, njur-, hjärtsjukdomar eller kliniskt signifikanta blödningsepisoder). All allvarlig och/eller instabil redan existerande medicinsk (bortsett från malignitet), psykiatrisk störning eller andra tillstånd som kan störa deltagarens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna, enligt utredarens åsikt; systoliskt blodtryck högre än 150 millimeter kvicksilver (mmHg) eller diastoliskt blodtryck högre än 90 mmHg hittat vid 2 separata tillfällen separerade med 1 vecka, trots adekvat behandling, kommer att definieras som okontrollerad hypertoni; okontrollerad diabetes mellitus (trots terapeutisk, efterlevnadsintervention) definierad av en hemoglobin A1c (HbA1c) nivå på mer än 8 % och/eller förekomst av mer än 2 episoder av ketoacidos under de 12 månaderna före den första dosen av studieläkemedlet.

• Hjärtavvikelser som framgår av något av följande:

  1. Baslinje QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF)-intervall >=480 millisekunder (ms).
  2. Kliniskt signifikanta överledningsavvikelser eller arytmier, såsom deltagare med andra gradens (typ II) eller tredje gradens atrioventrikulära blockering.
  3. Historik eller bevis på nuvarande >=Klass II kronisk hjärtsvikt enligt definition av New York Heart Association (NYHA).
  4. Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina och hjärtinfarkt), koronar angioplastik eller stentning under de senaste 3 månaderna. Deltagare med en historia av stentplacering som kräver pågående antikoagulantbehandling (t.ex. klopidogrel, prasugrel) kommer inte att tillåtas att anmäla sig.
  5. Känd hjärtmetastaser.
• Deltagare med tidigare kända blödningsstörningar eller tidigare kliniskt signifikanta blödningar (t.ex. gastrointestinala, neurologiska) under de senaste 6 månaderna.
• Terapeutisk dosantikoagulation (t.ex. warfarin, lågmolekylärt heparin [LMWH] eller nya orala antikoagulantia) måste avbrytas och koagulationsparametrarna måste normaliseras före den första dosen av GSK525762 och abirateron/enzalutimid. Profylaktisk antikoagulering, med låga doser (enligt standardpraxis) av medel som LMWH, direkta trombinhämmare eller faktor Xa-hämmare är tillåten.
• Samtidig användning av höga doser acetylsalicylsyra (doser upp till 81 milligram (mg) oral dos dagligen tillåten, eller 100 mg, enligt landsstandarder) och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDS), förutom där NSAID ger dokumenterad fördel jämfört med andra smärtstillande medel, och ska sedan användas med försiktighet inklusive samtidig användning av protonpumpshämmare).
• Eventuella akuta toxiciteter på grund av tidigare kemoterapi och/eller strålbehandling som inte har lösts till National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4.0 grad <=1 med undantag för kemoterapiinducerad alopeci och grad 2 perifer neuropati .
• Deltagaren har en aktiv andra malignitet annan än kurativt resekerad basalcells- eller skivepitelcancer i huden, in situ-cancer i urinblåsan eller andra cancerformer för vilka de behandlas med kurativ avsikt utan aktiv sjukdom under de tre åren före inskrivningen .
• Deltagare med känd symtomatisk hjärnmetastaser är inte lämpliga för inskrivning. Deltagare med asymtomatiska, stabila, behandlade hjärnmetastaser är berättigade till studieinträde.
• Historik med anfall inom 6 månader efter att studiebehandlingen påbörjats eller något tillstånd som kan predisponera deltagare för anfall (t.ex. tidigare kortikal stroke eller betydande hjärntrauma) eller som för närvarande behandlas med cytokrom P450 enzyminducerande antiepileptika mot anfall (användning av antiepileptika för att kontrollera smärta är tillåtet hos deltagare som inte lider av anfall såvida inte läkemedel är uteslutet på grund av Cytokrom (CY)P3A4-induktion - fenytoin, karbamazepin, fenobarbital).
• Anamnes med förlust av medvetande eller övergående ischemisk attack inom 12 månader före inskrivning.
• Deltagare med symtomatisk eller förestående sladdkompression om de inte behandlas på lämpligt sätt i förväg och är kliniskt stabila och asymtomatiska.
• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel eller planerad användning av förbjudna läkemedel under behandling med GSK525762 och abirateron/enzalutamid. Detta inkluderar läkemedel som är potenta inducerare eller hämmare av CYP3A4-enzymer eller starka hämmare av CYP2C8.
• Deltagare med gastrointestinala störningar som sannolikt stör absorptionen av studiemedicinen.
• Deltagare med känd blödningsdiates.
• Aktuell aktiv lever- eller gallsjukdom (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar, levermetastaser eller på annat sätt stabil kronisk leversjukdom per utredares bedömning).
• Initiering av bisfosfonat- eller denosumab-behandling eller justering av dos/regim inom 3 månader före vecka 1 Dag 1. Deltagare på en stabil bisfosfonat- eller denosumab-behandling är berättigade och kan fortsätta.
• Alla allvarliga kända omedelbara eller fördröjda överkänslighetsreaktioner mot GSK525762 eller egendomar för läkemedel som är kemiskt relaterade till läkemedlen under prövning. Dessutom skulle all känd överkänslighet mot antingen enzalutamid, abirateron eller något hjälpämne uteslutas.
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV).
• Närvaro av hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller positivt testresultat för hepatit C-antikropp vid screening.