Studie eskalace a expanze dávky GSK525762 v kombinaci s androgenní terapií deprivace u účastníků s kastračně rezistentním karcinomem prostaty

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnut písemný informovaný souhlas.
• Muži >=18 let (v době získání písemného souhlasu se screeningem).
• Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty: screening a biopsie při léčbě jsou povinné. Pokud je odebrán dostatečný počet párových bioptických vzorků (>=20 párových vzorků pro každou dávkovou hladinu v každém rameni, pokud není rameno předčasně uzavřeno), bude na základě dostupných údajů zvažován další odběr vzorků biopsie; screeningová biopsie může být upuštěna, pokud měl účastník nedávno biopsii po selhání poslední terapie (do 30 dnů) a vzorek biopsie je zajištěn k odeslání jako screeningová biopsie pro tuto studii.
• Chirurgicky nebo lékařsky kastrovaný, s hladinami testosteronu nižšími nebo rovnými (<=)50 nanogramům na decilitr (ng/dl) (<2,0 nanometrů [nM]). Pokud je účastník léčen agonisty/antagonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) (účastník, který nepodstoupil orchiektomii), tato terapie musí být zahájena alespoň 4 týdny před týdnem 1 dnem 1 a musí pokračovat po celou dobu studie.

• Účastníci musí mít neúspěšnou předchozí léčbu abirateronem, enzalutamidem nebo oběma:

  1. Absolvoval alespoň 12 týdnů předchozí nepřetržité léčby abirateronem nebo enzalutamidem v jakékoli předchozí linii.
  2. Úvodní období dávkování pouze pro enzalutamid bude vyžadováno za následujících okolností:

  (i) Pokud má účastník vysazení enzalutamidu déle než 7 dní před zahájením léčby přípravkem GSK525762 plus enzalutamidem ve studii, pak je vyžadována úvodní dávka pouze enzalutamidu po dobu 28 dnů.

(ii) Pokud má účastník vysazení enzalutamidu po dobu <=7 dní před zahájením léčby přípravkem GSK525762 plus enzalutamid ve studii, pak je vyžadována úvodní dávka pouze enzalutamidu po dobu 14 dnů.

(iii) Pokud je účastník na kontinuálním dávkování enzalutamidu před zahájením léčby GSK525762 plus enzalutamidem ve studii, může účastník začít s kombinovaným dávkováním na konci období screeningu.

(c) Bude vyžadováno úvodní období dávkování pouze pro abirateron: pokud má účastník vysazení abirateronu na více než 3 dny před zahájením léčby přípravkem GSK525762 plus abirateron ve studii, pak je vyžadováno úvodní dávkování pouze abirateronu po dobu 7 dnů.

• Povolena jedna až dvě linie předchozí chemoterapie na bázi taxanu. Pokud je chemoterapie docetaxelem použita více než jednou, bude to považováno za jeden režim. Účastníci, kteří předtím nepodstoupili chemoterapii v žádném prostředí, se kvalifikují do studie, pokud nebudou způsobilí pro chemoterapii nebo ji odmítnou.

• Zdokumentovaná progrese rakoviny prostaty podle hodnocení zkoušejícího jedním z následujících:

  1. Progrese PSA definovaná minimálně 3 stoupajícími hladinami PSA s intervalem >=1 týden mezi každým stanovením. Hodnota PSA při screeningu musí být >=5 mikrogramů (µg)/litr (L) (5 ng/ml), pokud je PSA jediným ukazatelem progrese; účastníci na systémových glukokortikoidech pro kontrolu symptomů museli mít zdokumentovanou progresi PSA pomocí PCWG3, zatímco užívali systémové glukokortikoidy před zahájením léčby v týdnu 1, den 1.
  2. Radiografická progrese onemocnění měkkých tkání podle kritérií RECIST 1.1 modifikovaných PCWG3 nebo kostní metastázy se 2 nebo více dokumentovanými novými kostními lézemi na kostním skenu s progresí PSA nebo bez ní.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů.
• Schopný polykat a uchovávat perorálně podávané léky.
• Musí mít dostatečnou orgánovou funkci.
• Mužští účastníci se mohou zúčastnit, pokud souhlasí s používáním antikoncepčních metod.

Kritéria vyloučení:

• Chirurgie nebo lokální intervence prostaty (kromě biopsie prostaty) méně než 28 dní v týdnu 1 den 1.
• Účastníci s neuroendokrinním a/nebo malobuněčným CRPC.

• Nedávná předchozí terapie, definovaná jako:

  1. Jakékoli zkoušené nebo schválené nebiologické protirakovinné léčivo během 14 dnů před první dávkou GSK525762 a abirateronu/enzalutamidu.
  2. Jakékoli nitrosomočoviny nebo mitomycin C během 42 dnů před první dávkou GSK525762 a abirateronu/enzalutamidu.
  3. Jakékoli protirakovinné biologické látky během pěti poločasů před první dávkou GSK525762 a abirateron/enzalutamid.
  4. Pokud účastník podstoupil radioterapii <90 dní před studijní léčbou, ozářená léze nemůže být jedinou lézí použitou pro hodnocení odpovědi.
  5. Jakýkoli větší chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou GSK525762 a abirateronu/enzalutamidu.
• Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních (např. nestabilní nebo nekompenzované respirační, jaterní, ledvinové, srdeční onemocnění nebo klinicky významné krvácivé epizody). Jakékoli závažné a/nebo nestabilní preexistující zdravotní (kromě malignity), psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by mohly narušit bezpečnost účastníka, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie, podle názoru zkoušejícího; systolický krevní tlak vyšší než 150 milimetrů rtuťového sloupce (mmHg) nebo diastolický krevní tlak vyšší než 90 mmHg zjištěný při 2 různých příležitostech oddělených 1 týdnem, navzdory adekvátní léčbě, bude definován jako nekontrolovaná hypertenze; nekontrolovaný diabetes mellitus (navzdory terapeutické intervenci, kompliance), jak je definován hladinou hemoglobinu A1c (HbA1c) vyšší než 8 % a/nebo výskytem více než 2 epizod ketoacidózy během 12 měsíců před první dávkou hodnoceného léku.

• Srdeční abnormality, o kterých svědčí některý z následujících:

  1. Základní interval QT korigovaný na srdeční frekvenci podle Fridericiina vzorce (QTcF) interval >=480 milisekund (ms).
  2. Klinicky významné abnormality vedení nebo arytmie, jako jsou účastníci s atrioventrikulární blokádou druhého stupně (typ II) nebo třetího stupně.
  3. Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >=II. třídy podle definice New York Heart Association (NYHA).
  4. Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu), koronární angioplastika nebo stentování během posledních 3 měsíců. Účastníci s anamnézou zavedení stentu vyžadujícího pokračující antikoagulační terapii (např. klopidogrel, prasugrel) se nebudou moci zapsat.
  5. Známá srdeční metastáza.
• Účastníci s anamnézou známé poruchy krvácení nebo klinicky významného krvácení (např. gastrointestinálního, neurologického) během posledních 6 měsíců.
• Terapeutická antikoagulace (např. warfarin, nízkomolekulární heparin [LMWH] nebo nová perorální antikoagulancia) musí být přerušena a koagulační parametry musí být normalizovány před první dávkou GSK525762 a abirateronu/enzalutimidu. Je povolena profylaktická antikoagulace nízkými dávkami (podle standardní praxe) látek, jako je LMWH, přímé inhibitory trombinu nebo inhibitory faktoru Xa.
• Současné užívání vysokých dávek aspirinu (dávky až 81 miligramů (mg) perorální dávka povolena denně nebo 100 mg, podle národních norem) a nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), s výjimkou případů, kdy NSAID poskytují zdokumentovaný přínos oproti jiným analgetika, a poté je používat s opatrností, včetně současného užívání inhibitorů protonové pumpy).
• Jakákoli akutní toxicita způsobená předchozí chemoterapií a/nebo radioterapií, která se nezměnila podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) podle National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), verze 4.0, stupeň <=1, s výjimkou alopecie vyvolané chemoterapií a periferní neuropatie stupně 2 .
• Účastník má aktivní druhou malignitu jinou než kurativní resekovaný bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, in situ karcinom močového měchýře nebo jiné druhy rakoviny, pro které je léčen s kurativním záměrem bez aktivního onemocnění během 3 let před zařazením .
• Účastníci se známými symptomatickými mozkovými metastázami nejsou pro zařazení vhodní. Účastníci s asymptomatickými, stabilními, léčenými metastázami v mozku jsou způsobilí pro vstup do studie.
• Záchvat v anamnéze do 6 měsíců od zahájení studijní léčby nebo jakýkoli stav, který může účastníka predisponovat k záchvatu (např. předchozí kortikální mozková příhoda nebo významné poranění mozku) nebo kteří jsou v současné době léčeni antiepileptiky indukujícími enzym cytochrom P450 pro záchvaty (použití antiepileptika k potlačení bolesti jsou povolena u účastníků, kteří netrpí záchvaty, pokud není lék vyloučen z důvodu indukce cytochromu (CY)P3A4 – fenytoin, karbamazepin, fenobarbital).
• Anamnéza ztráty vědomí nebo tranzitorní ischemické ataky během 12 měsíců před zařazením.
• Účastníci se symptomatickou nebo hrozící kompresí míchy, pokud nejsou předem řádně léčeni a klinicky stabilní a asymptomatičtí.
• Současné užívání zakázaných léků nebo plánované užívání jakýchkoli zakázaných léků během léčby GSK525762 a abirateronem/enzalutamidem. To zahrnuje léky, které jsou silnými induktory nebo inhibitory enzymů CYP3A4 nebo silnými inhibitory CYP2C8.
• Účastníci s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studovaného léku.
• Účastníci se známou krvácivou diatézou.
• Současné aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů, jaterních metastáz nebo jinak stabilního chronického onemocnění jater podle hodnocení zkoušejícího).
• Zahájení léčby bisfosfonáty nebo denosumabem nebo úprava dávky/režimu během 3 měsíců před 1. týdnem dne 1. Účastníci stabilní terapie bisfosfonáty nebo denosumabem jsou způsobilí a mohou pokračovat.
• Jakákoli závažná známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce na GSK525762 nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné zkoumaným lékům. Kromě toho by byla vyloučena jakákoli známá přecitlivělost na enzalutamid, abirateron nebo jakoukoli pomocnou látku.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV).
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu.