Badanie zwiększania dawki i zwiększania dawki GSK525762 w połączeniu z terapią deprywacji androgenów u uczestników z rakiem prostaty opornym na kastrację

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczona pisemna świadoma zgoda.
• Mężczyźni >=18 lat (w momencie uzyskania pisemnej zgody na badanie przesiewowe).
• Histologicznie potwierdzony gruczolakorak gruczołu krokowego: badanie przesiewowe i biopsja w trakcie leczenia jest obowiązkowa. Jeśli zostanie pobrana odpowiednia liczba sparowanych próbek do biopsji (>=20 sparowanych próbek dla każdego poziomu dawki w każdym ramieniu, chyba że ramię zostanie zamknięte wcześniej), rozważy się dalsze pobieranie próbek do biopsji w oparciu o dostępne dane; można zrezygnować z biopsji przesiewowej, jeśli uczestnik miał niedawno wykonaną biopsję po niepowodzeniu ostatniej terapii (w ciągu 30 dni), a próbka biopsji jest zabezpieczona do wysłania jako biopsja przesiewowa do tego badania.
• Wykastrowane chirurgicznie lub medycznie, z poziomem testosteronu mniejszym lub równym (<=)50 nanogramów na decylitr (ng/dl) (<2,0 nanometra [nM]). Jeśli uczestnik jest leczony agonistami/antagonistami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) (uczestnik, który nie przeszedł orchiektomii), terapia ta musi zostać rozpoczęta co najmniej 4 tygodnie przed 1. tygodniem 1. dnia i musi być kontynuowana przez cały czas trwania badania.

• Uczestnicy muszą mieć nieudaną wcześniejszą terapię abirateronem, enzalutamidem lub obydwoma:

  1. Ukończył co najmniej 12 tygodni wcześniejszej ciągłej terapii abirateronem lub enzalutamidem w dowolnej wcześniejszej linii.
  2. Wprowadzający okres dawkowania wyłącznie dla enzalutamidu będzie wymagany w następujących okolicznościach:

  (i) Jeśli uczestnik odstawił enzalutamid na >7 dni przed rozpoczęciem dawkowania, należy rozpocząć próbę od GSK525762 plus enzalutamid, wtedy wymagane jest dawkowanie wprowadzające samego enzalutamidu przez 28 dni.

(ii) Jeśli uczestnik odstawił enzalutamid na <= 7 dni przed dawkowaniem, rozpocznij od GSK525762 plus enzalutamid na próbę, wtedy wymagane jest dawkowanie wprowadzające samego enzalutamidu przez 14 dni.

(iii) Jeśli uczestnik otrzymuje ciągłe dawkowanie enzalutamidu przed rozpoczęciem dawkowania od GSK525762 plus enzalutamid w ramach próby, wtedy uczestnik może rozpocząć dawkowanie łączone pod koniec okresu przesiewowego.

(c) Okres dawkowania wprowadzającego tylko dla abirateronu będzie wymagany: jeśli uczestnik odstawia abirateron przez więcej niż 3 dni przed dawkowaniem, zacznij od GSK525762 plus abirateron na próbę, wówczas wymagane jest dawkowanie wprowadzające tylko abirateronu przez 7 dni.

• Dozwolona jest jedna lub dwie linie wcześniejszej chemioterapii opartej na taksanach. Jeśli chemioterapia docetakselem jest stosowana więcej niż jeden raz, zostanie to uznane za jeden schemat. Uczestnicy, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii w żadnym środowisku, zostaną zakwalifikowani do badania, jeśli nie kwalifikują się do chemioterapii lub jej odmówią.

• Udokumentowana progresja raka gruczołu krokowego, oceniona przez badacza za pomocą jednego z następujących kryteriów:

  1. Progresja PSA zdefiniowana przez co najmniej 3 rosnące poziomy PSA w odstępie >=1 tygodnia między każdym oznaczeniem. Wartość PSA podczas badania przesiewowego musi wynosić >=5 mikrogramów (µg)/litr (l) (5 ng/ml), jeśli PSA jest jedynym wskaźnikiem progresji; uczestnicy przyjmujący ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy w celu opanowania objawów muszą mieć udokumentowaną progresję PSA według PCWG3 podczas stosowania ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów przed rozpoczęciem tygodnia 1. dnia 1. leczenia.
  2. Progresja radiograficzna choroby tkanek miękkich według kryteriów RECIST 1.1 zmodyfikowanych przez PCWG3 lub przerzuty do kości z 2 lub więcej udokumentowanymi nowymi zmianami kostnymi na skanie kości z progresją PSA lub bez.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie.
• Musi mieć odpowiednią funkcję narządów.
• Mężczyźni mogą wziąć udział, jeśli wyrażą zgodę na stosowanie metod antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

• Operacja lub miejscowa interwencja gruczołu krokowego (z wyłączeniem biopsji gruczołu krokowego) mniej niż 28 dni tygodnia 1. Dzień 1.
• Uczestnicy z CRPC neuroendokrynnym i/lub drobnokomórkowym.

• Niedawna wcześniejsza terapia, zdefiniowana jako:

  1. Każdy badany lub zatwierdzony niebiologiczny lek przeciwnowotworowy w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki GSK525762 i abirateronu/enzalutamidu.
  2. Wszelkie nitrozomoczniki lub mitomycyna C w ciągu 42 dni przed pierwszą dawką GSK525762 i abirateronu/enzalutamidu.
  3. Jakiekolwiek biologiczne środki przeciwnowotworowe w ciągu pięciu okresów półtrwania przed pierwszą dawką GSK525762 i abirateronu/enzalutamidu.
  4. Jeśli uczestnik otrzymał radioterapię <90 dni przed badanym leczeniem, napromieniana zmiana nie może być jedyną zmianą używaną do oceny odpowiedzi.
  5. Każda poważna operacja w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki GSK525762 i abirateronu/enzalutamidu.
• Dowody na ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe (np. niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego, wątroby, nerek, serca lub klinicznie istotne epizody krwawień). Jakiekolwiek poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia medyczne (poza nowotworami złośliwymi), zaburzenia psychiczne lub inne schorzenia, które zdaniem badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, uzyskaniu świadomej zgody lub przestrzeganiu procedur badania; ciśnienie skurczowe powyżej 150 milimetrów słupa rtęci (mmHg) lub ciśnienie rozkurczowe powyżej 90 mmHg stwierdzone w 2 różnych okazjach w odstępie 1 tygodnia, pomimo odpowiedniego leczenia, będzie określane jako niekontrolowane nadciśnienie; niekontrolowana cukrzyca (pomimo interwencji terapeutycznej, zgodnej z zaleceniami) określona na podstawie poziomu hemoglobiny A1c (HbA1c) powyżej 8% i/lub wystąpienia więcej niż 2 epizodów kwasicy ketonowej w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

• Zaburzenia serca, o których świadczy którykolwiek z poniższych objawów:

  1. Wyjściowy odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) >=480 milisekund (ms).
  2. Klinicznie istotne nieprawidłowości przewodzenia lub arytmie, jak u uczestników z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia (typu II) lub trzeciego stopnia.
  3. Historia lub dowód obecnej zastoinowej niewydolności serca >=Klasy II, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA).
  4. Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Uczestnicy z historią wszczepienia stentu wymagającą ciągłego leczenia przeciwkrzepliwego (np. klopidogrelem, prasugrelem) nie zostaną dopuszczeni do rejestracji.
  5. Znany przerzut do serca.
• Uczestnicy, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy występowały znane skazy krwotoczne lub krwotoki o znaczeniu klinicznym (np. żołądkowo-jelitowe, neurologiczne).
• Przed podaniem pierwszej dawki GSK525762 i abirateronu/enzalutymidu należy przerwać podawanie leków przeciwzakrzepowych w dawkach terapeutycznych (np. warfaryna, heparyna drobnocząsteczkowa [LMWH] lub nowe doustne leki przeciwzakrzepowe) i przywrócić parametry krzepnięcia. Dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja małymi dawkami (zgodnie ze standardową praktyką) środków, takich jak HDCz, bezpośrednie inhibitory trombiny lub inhibitory czynnika Xa.
• Jednoczesne stosowanie dużych dawek aspiryny (dopuszczalne dawki doustne do 81 miligramów (mg) dziennie lub 100 mg, zgodnie ze standardami krajowymi) i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), z wyjątkiem przypadków, gdy NLPZ zapewniają udokumentowaną przewagę nad innymi leki przeciwbólowe, a następnie należy zachować ostrożność, w tym jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej).
• Wszelkie ostre toksyczności spowodowane wcześniejszą chemioterapią i/lub radioterapią, które nie zostały rozwiązane zgodnie z klasyfikacją National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) w wersji 4.0 stopnia <=1, z wyjątkiem łysienia indukowanego chemioterapią i neuropatii obwodowej stopnia 2 .
• Uczestnik ma aktywny drugi nowotwór złośliwy inny niż leczony wycięty rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak in situ pęcherza moczowego lub inne nowotwory, z powodu których jest leczony z zamiarem wyleczenia, bez aktywnej choroby w ciągu 3 lat przed włączeniem .
• Uczestnicy ze znanymi objawowymi przerzutami do mózgu nie nadają się do rejestracji. Do udziału w badaniu kwalifikują się uczestnicy z bezobjawowymi, stabilnymi, leczonymi przerzutami do mózgu.
• Historia napadu w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub jakikolwiek stan, który może predysponować uczestnika do napadu (np. wcześniejszy udar mózgu lub znaczny uraz mózgu) lub który jest obecnie leczony lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzym cytochromu P450 (stosowanie leki przeciwpadaczkowe kontrolujące ból są dozwolone u uczestników nie cierpiących na napady padaczkowe, chyba że lek jest wykluczony ze względu na indukcję cytochromu (CY)P3A4 - fenytoina, karbamazepina, fenobarbital).
• Historia utraty przytomności lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem.
• Uczestnicy z objawowym lub zagrażającym uciskiem rdzenia kręgowego, o ile wcześniej nie zostali odpowiednio leczeni, stabilni klinicznie i bezobjawowi.
• Bieżące stosowanie leku zabronionego lub planowane stosowanie jakiegokolwiek leku zabronionego podczas leczenia GSK525762 i abirateronem/enzalutamidem. Obejmuje to leki, które są silnymi induktorami lub inhibitorami enzymów CYP3A4 lub silnymi inhibitorami CYP2C8.
• Uczestnicy z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Uczestnicy ze znaną skazą krwotoczną.
• Obecna czynna choroba wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych, przerzutów do wątroby lub innej stabilnej przewlekłej choroby wątroby według oceny badacza).
• Rozpoczęcie leczenia bisfosfonianami lub denosumabem lub dostosowanie dawki/schematu w ciągu 3 miesięcy przed tygodniem 1. Dzień 1. Uczestnicy otrzymujący stabilne leczenie bisfosfonianami lub denosumabem kwalifikują się i mogą kontynuować.
• Jakakolwiek znana, natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości na GSK525762 lub idiosynkrazja na leki chemicznie podobne do badanych leków. Ponadto wykluczona byłaby jakakolwiek znana nadwrażliwość na enzalutamid, abirateron lub jakąkolwiek substancję pomocniczą.
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego.