Dosiseskalations- und Dosisexpansionsstudie von GSK525762 in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie bei Teilnehmern mit kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung liegt vor.
• Männer >=18 Jahre (zum Zeitpunkt der Einholung der schriftlichen Zustimmung zum Screening).
• Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata: Screening und On-Treatment-Biopsie sind obligatorisch. Wenn eine ausreichende Anzahl von gepaarten Biopsieproben entnommen wird (>=20 gepaarte Proben für jede Dosisstufe in jedem Arm, es sei denn, ein Arm wird vorzeitig geschlossen), werden weitere Biopsieproben auf der Grundlage der verfügbaren Daten in Betracht gezogen; Auf eine Screening-Biopsie kann verzichtet werden, wenn der Teilnehmer kürzlich nach Versagen der letzten Therapie (innerhalb von 30 Tagen) eine Biopsie hatte und die Biopsieprobe als Screening-Biopsie für diese Studie versandt werden kann.
• Chirurgisch oder medizinisch kastriert, mit Testosteronspiegeln von weniger als oder gleich (<=)50 Nanogramm pro Deziliter (ng/dl) (<2,0 Nanometer [nM]). Wenn der Teilnehmer mit Agonisten/Antagonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH) behandelt wird (Teilnehmer, die sich keiner Orchiektomie unterzogen haben), muss diese Therapie mindestens 4 Wochen vor Woche 1 Tag 1 begonnen und während der gesamten Studie fortgesetzt werden.

• Die Teilnehmer müssen eine vorangegangene Therapie mit Abirateron, Enzalutamid oder beidem versagt haben:

  1. Hat mindestens 12 Wochen vorherige kontinuierliche Therapie mit Abirateron oder Enzalutamid in einer früheren Linie abgeschlossen.
  2. Eine Einleitungsdosierungsperiode nur für Enzalutamid ist unter den folgenden Umständen erforderlich:

  (i) Wenn der Teilnehmer Enzalutamid für > 7 Tage vor Beginn der Dosierung mit GSK525762 plus Enzalutamid in der Studie abgesetzt hat, ist eine Enzalutamid-nur-Einleitungsdosierung von 28 Tagen erforderlich.

(ii) Wenn der Teilnehmer Enzalutamid für <= 7 Tage vor Beginn der Dosierung mit GSK525762 plus Enzalutamid in der Studie abgesetzt hat, ist eine Enzalutamid-nur-Einstiegsdosierung von 14 Tagen erforderlich.

(iii) Wenn der Teilnehmer vor dem Beginn der Dosierung mit GSK525762 plus Enzalutamid in der Studie eine kontinuierliche Dosierung mit Enzalutamid erhält, kann der Teilnehmer am Ende des Screening-Zeitraums mit der kombinierten Dosierung beginnen.

(c) Eine Einleitungsdosierungsperiode nur für Abirateron ist erforderlich: Wenn der Teilnehmer Abirateron länger als 3 Tage vor Beginn der Dosierung mit GSK525762 plus Abirateron in der Studie abgesetzt hat, ist eine Einleitungsdosierung von nur Abirateron von 7 Tagen erforderlich.

• Ein bis zwei Zeilen vorheriger Taxan-basierter Chemotherapie erlaubt. Wenn eine Docetaxel-Chemotherapie mehr als einmal angewendet wird, wird dies als ein Behandlungsschema betrachtet. Teilnehmer, die in keiner Umgebung zuvor eine Chemotherapie erhalten haben, qualifizieren sich für die Studie, wenn sie für eine Chemotherapie nicht in Frage kommen oder sie ablehnen.

• Dokumentiertes Fortschreiten des Prostatakrebses, wie vom Prüfarzt mit einem der folgenden Punkte beurteilt:

  1. PSA-Progression definiert durch mindestens 3 ansteigende PSA-Werte mit einem Intervall von >=1 Woche zwischen jeder Bestimmung. Der PSA-Wert beim Screening muss >=5 Mikrogramm (µg)/Liter (L) (5 ng/ml) sein, wenn PSA der einzige Hinweis auf eine Progression ist; Teilnehmer, die systemische Glukokortikoide zur Symptomkontrolle erhalten, müssen vor Beginn der Behandlung mit Tag 1 der Woche 1 eine dokumentierte PSA-Progression durch PCWG3 während der Behandlung mit systemischen Glukokortikoiden aufweisen.
  2. Radiologische Progression der Weichteilerkrankung nach PCWG3-modifizierten RECIST 1.1-Kriterien oder Knochenmetastasen mit 2 oder mehr dokumentierten neuen Knochenläsionen auf einem Knochenscan mit oder ohne PSA-Progression.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Lebenserwartung >12 Wochen.
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten.
• Muss eine ausreichende Organfunktion haben.
• Männliche Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn sie der Anwendung von Verhütungsmethoden zustimmen.

Ausschlusskriterien:

• Operation oder lokaler Prostataeingriff (ausgenommen Prostatabiopsie) weniger als 28 Tage von Woche 1 Tag 1.
• Teilnehmer mit neuroendokrinem und/oder kleinzelligem CRPC.

• Kürzlich vorangegangene Therapie, definiert als:

  1. Alle in der Erprobung befindlichen oder zugelassenen nicht-biologischen Krebsmedikamente innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von GSK525762 und Abirateron/Enzalutamid.
  2. Alle Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C innerhalb von 42 Tagen vor der ersten Dosis von GSK525762 und Abirateron/Enzalutamid.
  3. Alle biologischen Antikrebsmittel innerhalb von fünf Halbwertszeiten vor der ersten Dosis von GSK525762 und Abirateron/Enzalutamid.
  4. Wenn der Teilnehmer <90 Tage vor der Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhielt, kann die bestrahlte Läsion nicht die einzige Läsion sein, die zur Bewertung des Ansprechens verwendet wird.
  5. Jede größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von GSK525762 und Abirateron/Enzalutamid.
• Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. instabile oder unkompensierte Atemwegs-, Leber-, Nieren-, Herzerkrankungen oder klinisch signifikante Blutungsepisoden). Alle schwerwiegenden und/oder instabilen vorbestehenden medizinischen (abgesehen von Malignität), psychiatrischen Störungen oder anderen Zuständen, die die Sicherheit des Teilnehmers, die Einholung der Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren nach Ansicht des Prüfarztes beeinträchtigen könnten; ein systolischer Blutdruck über 150 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) oder ein diastolischer Blutdruck über 90 mmHg, der trotz adäquater Therapie bei 2 verschiedenen Gelegenheiten im Abstand von 1 Woche festgestellt wird, wird als unkontrollierte Hypertonie definiert; unkontrollierter Diabetes mellitus (trotz therapeutischer Compliance-Intervention), definiert durch einen Hämoglobin A1c (HbA1c)-Spiegel von mehr als 8 % und/oder Auftreten von mehr als 2 Ketoazidose-Episoden in den 12 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

• Herzanomalien, die durch eines der folgenden Anzeichen belegt sind:

  1. Basislinien-QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz nach der Fridericia-Formel (QTcF) Intervall >=480 Millisekunden (ms).
  2. Klinisch signifikante Überleitungsstörungen oder Arrhythmien, z. B. Teilnehmer mit atrioventrikulärem Block zweiten Grades (Typ II) oder dritten Grades.
  3. Anamnese oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz >=Klasse II gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA).
  4. Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris und Myokardinfarkt), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 3 Monate. Teilnehmer mit einer Stent-Platzierung in der Vorgeschichte, die eine laufende gerinnungshemmende Therapie (z. B. Clopidogrel, Prasugrel) erfordert, dürfen nicht aufgenommen werden.
  5. Bekannte Herzmetastasen.
• Teilnehmer mit bekannten Blutungsstörungen in der Vorgeschichte oder Vorgeschichte klinisch signifikanter Blutungen (z. B. gastrointestinal, neurologisch) innerhalb der letzten 6 Monate.
• Eine Antikoagulation in therapeutischer Dosis (z. B. Warfarin, niedermolekulares Heparin [LMWH] oder neuartige orale Antikoagulanzien) muss abgesetzt und die Gerinnungsparameter müssen vor der ersten Dosis von GSK525762 und Abirateron/Enzalutimid normalisiert werden. Eine prophylaktische Antikoagulation mit niedrigen Dosen (gemäß Standardpraxis) von Mitteln wie LMWH, direkten Thrombininhibitoren oder Faktor-Xa-Inhibitoren ist zulässig.
• Gleichzeitige Anwendung von hochdosiertem Aspirin (Dosen bis zu 81 Milligramm (mg) orale Tagesdosis erlaubt oder 100 mg gemäß den Länderstandards) und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDS), außer wenn NSAIDs einen dokumentierten Nutzen gegenüber anderen bieten Analgetika und dann mit Vorsicht anzuwenden, einschließlich der gleichzeitigen Anwendung von Protonenpumpenhemmern).
• Alle akuten Toxizitäten aufgrund einer vorangegangenen Chemotherapie und/oder Strahlentherapie, die sich nicht auf ein National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 4.0 Grad <=1 aufgelöst haben, mit Ausnahme von Chemotherapie-induzierter Alopezie und peripherer Neuropathie Grad 2 .
• Der Teilnehmer hat eine andere aktive zweite Malignität als kurativ reseziertes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Karzinom der Blase oder andere Krebsarten, für die er mit kurativer Absicht ohne aktive Krankheit in den 3 Jahren vor der Einschreibung behandelt wird .
• Teilnehmer mit bekannten symptomatischen Hirnmetastasen sind nicht für die Einschreibung geeignet. Teilnehmer mit asymptomatischen, stabilen, behandelten Hirnmetastasen können an der Studie teilnehmen.
• Krampfanfälle in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung oder irgendein Zustand, der den Teilnehmer für Krampfanfälle prädisponieren könnte (z Antiepileptika zur Schmerzkontrolle sind bei Teilnehmern erlaubt, die nicht an Krampfanfällen leiden, es sei denn, das Medikament ist aufgrund einer Cytochrom (CY)P3A4-Induktion ausgeschlossen (Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital).
• Vorgeschichte von Bewusstseinsverlust oder vorübergehender ischämischer Attacke innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung.
• Teilnehmer mit symptomatischer oder drohender Nabelschnurkompression, sofern sie nicht zuvor angemessen behandelt wurden und klinisch stabil und asymptomatisch sind.
• Aktuelle Einnahme eines verbotenen Medikaments oder geplante Einnahme verbotener Medikamente während der Behandlung mit GSK525762 und Abirateron/Enzalutamid. Dazu gehören Medikamente, die starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4-Enzymen oder starke Inhibitoren von CYP2C8 sind.
• Teilnehmer mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Teilnehmer mit bekannter Blutungsdiathese.
• Aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Gilbert-Syndrom oder asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder anderweitig stabiler chronischer Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes).
• Beginn der Bisphosphonat- oder Denosumab-Therapie oder Anpassung der Dosis / des Behandlungsschemas innerhalb von 3 Monaten vor Woche 1, Tag 1. Teilnehmer an einer stabilen Bisphosphonat- oder Denosumab-Therapie sind berechtigt und können fortgesetzt werden.
• Jede schwerwiegende bekannte unmittelbare oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion auf GSK525762 oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Prüfpräparaten verwandt sind. Darüber hinaus wäre jede bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Enzalutamid, Abirateron oder sonstigen Bestandteilen ausgeschlossen.
• Bekannte Geschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening.