Dosiseskalering og dosisudvidelsesundersøgelse af GSK525762 i kombination med androgendeprivationsterapi hos deltagere med kastrat-resistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

• Der er givet skriftligt informeret samtykke.
• Mænd >=18 år (på tidspunktet indhentes skriftligt samtykke til screening).
• Histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata: screening og biopsi under behandling er obligatorisk. Hvis der indsamles tilstrækkeligt antal parrede biopsiprøver (>=20 parrede prøver for hvert dosisniveau i hver arm, medmindre en arm lukkes tidligt), vil yderligere biopsiprøvetagning blive overvejet baseret på tilgængelige data; screeningsbiopsi kan fraviges, hvis deltageren har fået en nylig biopsi efter svigt af den seneste behandling (inden for 30 dage), og biopsiprøven er sikret til at blive sendt som screeningbiopsi til denne undersøgelse.
• Kirurgisk eller medicinsk kastreret, med testosteronniveauer på mindre end eller lig med (<=)50 nanogram pr. deciliter (ng/dL) (<2,0 nanometer [nM]). Hvis deltageren behandles med luteiniserende hormon-frigørende hormon (LHRH) agonister/antagonister (deltager, der ikke har gennemgået orkiektomi), skal denne behandling være påbegyndt mindst 4 uger før uge 1 dag 1 og skal fortsættes gennem hele undersøgelsen.

• Deltagerne skal have svigtet tidligere behandling med abirateron, enzalutamid eller begge dele:

  1. Har afsluttet mindst 12 ugers forudgående kontinuerlig behandling med abirateron eller enzalutamid i en tidligere linje.
  2. Indledende doseringsperiode for enzalutamid vil kun være påkrævet under følgende omstændigheder:

  (i) Hvis deltageren har seponeret enzalutamid i >7 dage før dosering, start med GSK525762 plus enzalutamid på forsøg, så er en indledende dosering af enzalutamid på 28 dage påkrævet.

(ii) Hvis deltageren har seponeret enzalutamid i <=7 dage før dosering, start med GSK525762 plus enzalutamid på forsøg, så er en indledende dosering af enzalutamid på 14 dage påkrævet.

(iii) Hvis deltageren er i kontinuerlig dosering med enzalutamid før dosering, start med GSK525762 plus enzalutamid på forsøg, kan deltageren starte på kombineret dosering ved slutningen af ​​screeningsperioden.

(c) Indledende doseringsperiode kun for abirateron vil være påkrævet: hvis deltageren har seponeret abirateron i mere end 3 dage før dosering, start med GSK525762 plus abirateron på forsøg, så er kun abirateron indledende dosering på 7 dage påkrævet.

• En til to række(r) af tidligere taxan-baseret kemoterapi tilladt. Hvis docetaxel kemoterapi anvendes mere end én gang, vil dette blive betragtet som én kur. Deltagere, der ikke tidligere har modtaget kemoterapi i nogen omgivelser, vil kvalificere sig til undersøgelse, hvis de ikke er berettigede til eller nægter kemoterapi.

• Dokumenteret prostatacancerprogression som vurderet af investigator med en af ​​følgende:

  1. PSA-progression defineret ved minimum 3 stigende PSA-niveauer med et interval på >=1 uge mellem hver bestemmelse. PSA-værdien ved screening skal være >=5 mikrogram (µg)/liter (L) (5 ng/mL), hvis PSA er den eneste indikation på progression; deltagere på systemiske glukokortikoider til kontrol af symptomer skal have dokumenteret PSA-progression ved PCWG3, mens de er på systemiske glukokortikoider før påbegyndelse af uge 1 dag 1 behandling.
  2. Radiografisk progression af bløddelssygdom ved PCWG3-modificerede RECIST 1.1-kriterier eller knoglemetastaser med 2 eller flere dokumenterede nye knoglelæsioner på en knoglescanning med eller uden PSA-progression.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
• Forventet levetid >12 uger.
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin.
• Skal have tilstrækkelig organfunktion.
• Mandlige deltagere er berettigede til at deltage, hvis de accepterer at bruge præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

• Kirurgi eller lokal prostataintervention (undtagen en prostatabiopsi) mindre end 28 dage i uge 1 Dag 1.
• Deltagere med neuroendokrin og/eller småcellet CRPC.

• Nylig tidligere behandling, defineret som:

  1. Ethvert forsøgsmæssigt eller godkendt ikke-biologisk anticancerlægemiddel inden for 14 dage før den første dosis af GSK525762 og abirateron/enzalutamid.
  2. Ethvert nitrosourea eller mitomycin C inden for 42 dage før den første dosis af GSK525762 og abirateron/enzalutamid.
  3. Eventuelle anti-cancer biologiske midler inden for fem halveringstider før den første dosis af GSK525762 og abirateron/enzalutamid.
  4. Hvis deltageren modtog strålebehandling <90 dage før undersøgelsesbehandlingen, kan den bestrålede læsion ikke være den eneste læsion, der bruges til at evaluere respons.
  5. Enhver større operation inden for 28 dage før den første dosis af GSK525762 og abirateron/enzalutamid.
• Bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. ustabile eller ukompenserede luftvejs-, lever-, nyre-, hjertesygdomme eller klinisk signifikante blødningsepisoder). Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk (bortset fra malignitet), psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre deltagerens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne efter investigatorens mening; systolisk blodtryk højere end 150 millimeter kviksølv (mmHg) eller diastolisk blodtryk højere end 90 mmHg fundet ved 2 separate lejligheder adskilt med 1 uge, på trods af tilstrækkelig behandling, vil blive defineret som ukontrolleret hypertension; ukontrolleret diabetes mellitus (på trods af terapeutisk, compliance-intervention) som defineret ved et hæmoglobin A1c (HbA1c) niveau på mere end 8 % og/eller forekomst af mere end 2 episoder af ketoacidose i de 12 måneder forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

• Hjerteabnormiteter som påvist af et af følgende:

  1. Baseline QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved Fridericias formel (QTcF) interval >=480 millisekunder (msec).
  2. Klinisk signifikante ledningsabnormiteter eller arytmier, såsom deltagere med anden grad (type II) eller tredje grad atrioventrikulær blokering.
  3. Historie eller tegn på nuværende >=Klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA).
  4. Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina og myokardieinfarkt), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 3 måneder. Deltagere med en historie med stentplacering, der kræver igangværende anti-koagulantbehandling (f.eks. clopidogrel, prasugrel), vil ikke få tilladelse til at tilmelde sig.
  5. Kendt hjertemetastaser.
• Deltagere med tidligere kendt(e) blødningsforstyrrelser eller klinisk signifikant blødning (f.eks. gastrointestinal, neurologisk) inden for de seneste 6 måneder.
• Terapeutisk dosis antikoagulering (f.eks. warfarin, lavmolekylær heparin [LMWH] eller nye orale antikoagulantia) skal seponeres, og koagulationsparametrene skal normaliseres før den første dosis af GSK525762 og abirateron/enzalutimid. Profylaktisk antikoagulering med lave doser (i henhold til standardpraksis) af midler som LMWH, direkte trombinhæmmere eller faktor Xa-hæmmere er tilladt.
• Samtidig brug af højdosis aspirin (doser op til 81 milligram (mg) oral dosis tilladt dagligt eller 100 mg i henhold til landestandarder) og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDS), undtagen hvor NSAID'er giver dokumenteret fordel i forhold til andre analgetika, og skal derefter bruges med forsigtighed, herunder samtidig brug af protonpumpehæmmere).
• Enhver akut toksicitet på grund af tidligere kemoterapi og/eller strålebehandling, som ikke er løst til National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4.0 grad <=1 med undtagelse af kemoterapi-induceret alopeci og grad 2 perifer neuropati .
• Deltageren har en anden aktiv malignitet end kurativt resekeret basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden, in situ carcinom i blæren eller andre kræftformer, for hvilke de er behandlet med helbredende hensigt uden aktiv sygdom i de 3 år forud for tilmelding .
• Deltagere med kendt symptomatisk hjernemetastaser er ikke egnede til optagelse. Deltagere med asymptomatiske, stabile, behandlede hjernemetastaser er berettiget til studieoptagelse.
• Anamnese med anfald inden for 6 måneder efter påbegyndelse af studiebehandlingen eller enhver tilstand, der kan disponere deltageren for anfald (f.eks. tidligere kortikalt slagtilfælde eller betydeligt hjernetraume), eller som i øjeblikket behandles med cytokrom P450 enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler mod anfald (brug af antiepileptiske lægemidler til at kontrollere smerter er tilladt hos deltagere, der ikke lider af anfald, medmindre lægemidlet er udelukket på grund af Cytochrom (CY)P3A4-induktion - phenytoin, carbamazepin, phenobarbital).
• Anamnese med tab af bevidsthed eller forbigående iskæmisk anfald inden for 12 måneder før indskrivning.
• Deltagere med symptomatisk eller forestående ledningskompression, medmindre de er behandlet passende på forhånd og klinisk stabile og asymptomatiske.
• Aktuel brug af forbudt medicin eller planlagt brug af forbudt medicin under behandling med GSK525762 og abiraterone/enzalutamid. Dette inkluderer medicin, der er potente inducere eller hæmmere af CYP3A4-enzymer eller stærke hæmmere af CYP2C8.
• Deltagere med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Deltagere med kendt blødningsdiatese.
• Aktuel aktiv lever- eller galdesygdom (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten, levermetastaser eller på anden måde stabil kronisk leversygdom pr. investigator vurdering).
• Påbegyndelse af bisphosphonat- eller denosumab-behandling eller justering af dosis/regimen inden for 3 måneder før uge 1 Dag 1. Deltagere i en stabil bisphosphonat- eller denosumab-behandling er kvalificerede og kan fortsætte.
• Enhver alvorlig kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion over for GSK525762 eller idiosynkrasi til lægemidler, der er kemisk relateret til forsøgslægemidlerne. Derudover vil enhver kendt overfølsomhed over for enten enzalutamid, abirateron eller andre hjælpestoffer være udelukket.
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV).
• Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller positivt testresultat for hepatitis C antistof ved screening.