Doseeskalering og doseutvidelsestudie av GSK525762 i kombinasjon med androgendeprivasjonsterapi hos deltakere med kastratresistent prostatakreft

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke gitt.
• Menn >=18 år (på tidspunktet innhentes skriftlig samtykke for screening).
• Histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata: screening og biopsi under behandling er obligatorisk. Hvis tilstrekkelig antall parede biopsiprøver samles inn (>=20 parede prøver for hvert dosenivå i hver arm, med mindre en arm lukkes tidlig), vil ytterligere biopsiprøvetaking vurderes basert på tilgjengelige data; screeningbiopsi kan fravikes hvis deltakeren nylig har fått en biopsi etter mislykket behandling (innen 30 dager) og biopsiprøven er sikret til å sendes som screeningbiopsi for denne studien.
• Kirurgisk eller medisinsk kastrert, med testosteronnivåer på mindre enn eller lik (<=)50 nanogram per desiliter (ng/dL) (<2,0 nanometer [nM]). Hvis deltakeren behandles med luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonister/antagonister (deltaker som ikke har gjennomgått orkiektomi) må denne behandlingen ha blitt startet minst 4 uker før uke 1 dag 1 og må fortsette gjennom hele studien.

• Deltakerne må ha mislyktes tidligere behandling med abirateron, enzalutamid eller begge deler:

  1. Har gjennomført minst 12 ukers tidligere kontinuerlig behandling med abirateron eller enzalutamid i en tidligere linje.
  2. En innledende doseringsperiode for enzalutamid vil kun være nødvendig under følgende omstendigheter:

  (i) Hvis deltakeren har seponert enzalutamid i >7 dager før dosering, start med GSK525762 pluss enzalutamid på prøve, er det nødvendig med en innledningsdosering med kun enzalutamid på 28 dager.

(ii) Hvis deltakeren har seponert enzalutamid i <=7 dager før dosering, start med GSK525762 pluss enzalutamid på utprøving, er det nødvendig med en innledende dosering av enzalutamid på 14 dager.

(iii) Hvis deltakeren er på kontinuerlig dosering med enzalutamid før dosering starter med GSK525762 pluss enzalutamid på prøve, kan deltakeren starte med kombinert dosering ved slutten av screeningsperioden.

(c) En innledende doseringsperiode for kun abirateron vil være nødvendig: hvis deltakeren har seponert abirateron i mer enn 3 dager før dosering, start med GSK525762 pluss abirateron på prøve, så er det nødvendig med kun abirateron innledningsdosering på 7 dager.

• En til to linje(r) med tidligere taxanbasert kjemoterapi tillatt. Dersom docetaxel kjemoterapi brukes mer enn én gang, vil dette bli vurdert som ett kur. Deltakere som ikke har mottatt tidligere kjemoterapi i noen setting vil kvalifisere seg for studier hvis de ikke er kvalifisert for eller nekter kjemoterapi.

• Dokumentert prostatakreftprogresjon vurdert av etterforskeren med ett av følgende:

  1. PSA-progresjon definert av minimum 3 stigende PSA-nivåer med et intervall på >=1 uke mellom hver bestemmelse. PSA-verdien ved screening må være >=5 mikrogram (µg)/liter (L) (5 ng/mL) hvis PSA er eneste indikasjon på progresjon; deltakere på systemiske glukokortikoider for kontroll av symptomer må ha dokumentert PSA-progresjon ved PCWG3 mens de er på systemiske glukokortikoider før oppstart av uke 1 dag 1 behandling.
  2. Radiografisk progresjon av bløtvevssykdom etter PCWG3-modifiserte RECIST 1.1-kriterier eller benmetastase med 2 eller flere dokumenterte nye beinlesjoner på en beinskanning med eller uten PSA-progresjon.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Forventet levealder >12 uker.
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin.
• Må ha tilstrekkelig organfunksjon.
• Mannlige deltakere er kvalifisert til å delta hvis de samtykker i å bruke prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

• Kirurgi eller lokal prostataintervensjon (unntatt en prostatabiopsi) mindre enn 28 dager i uke 1 dag 1.
• Deltakere med nevroendokrin og/eller småcellet CRPC.

• Nylig tidligere behandling, definert som:

  1. Ethvert undersøkelses- eller godkjent ikke-biologisk anti-kreftlegemiddel innen 14 dager før første dose av GSK525762 og abirateron/enzalutamid.
  2. Eventuelle nitrosourea eller mitomycin C innen 42 dager før første dose av GSK525762 og abirateron/enzalutamid.
  3. Eventuelle biologiske midler mot kreft innen fem halveringstider før første dose av GSK525762 og abirateron/enzalutamid.
  4. Hvis deltakeren mottok strålebehandling <90 dager før studiebehandlingen, kan ikke den bestrålte lesjonen være den eneste lesjonen som brukes for å evaluere respons.
  5. Enhver større operasjon innen 28 dager før første dose av GSK525762 og abirateron/enzalutamid.
• Bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer (f.eks. ustabile eller ukompenserte respirasjons-, lever-, nyre-, hjertesykdom eller klinisk signifikante blødningsepisoder). Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medisinsk (bortsett fra malignitet), psykiatrisk lidelse eller andre tilstander som kan forstyrre deltakerens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene, etter etterforskerens mening; systolisk blodtrykk høyere enn 150 millimeter kvikksølv (mmHg) eller diastolisk blodtrykk høyere enn 90 mmHg funnet ved 2 separate anledninger atskilt med 1 uke, til tross for adekvat behandling, vil bli definert som ukontrollert hypertensjon; ukontrollert diabetes mellitus (til tross for terapeutisk, etterlevelsesintervensjon) som definert ved et hemoglobin A1c (HbA1c) nivå på mer enn 8 % og/eller forekomst av mer enn 2 episoder med ketoacidose i løpet av de 12 månedene før den første dosen av studiemedikamentet.

• Hjerteabnormiteter som dokumentert av ett av følgende:

  1. Baseline QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved Fridericias formel (QTcF)-intervall >=480 millisekunder (ms).
  2. Klinisk signifikante ledningsavvik eller arytmier, for eksempel deltakere med andre grads (type II) eller tredje grads atrioventrikulær blokkering.
  3. Historie eller bevis på nåværende >=Klasse II kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA).
  4. Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina og hjerteinfarkt), koronar angioplastikk eller stenting i løpet av de siste 3 månedene. Deltakere med en historie med stentplassering som krever pågående antikoagulantbehandling (f.eks. klopidogrel, prasugrel) vil ikke få lov til å melde seg på.
  5. Kjent hjertemetastaser.
• Deltakere med tidligere kjent(e) blødningsforstyrrelser eller historie med klinisk signifikant blødning (f.eks. gastrointestinal, nevrologisk) i løpet av de siste 6 månedene.
• Terapeutisk dose antikoagulasjon (f.eks. warfarin, lavmolekylært heparin [LMWH] eller nye orale antikoagulantia) må seponeres og koagulasjonsparametrene må normaliseres før den første dosen av GSK525762 og abirateron/enzalutimid. Profylaktisk antikoagulasjon, med lave doser (i henhold til standard praksis) av midler som LMWH, direkte trombinhemmere eller faktor Xa-hemmere er tillatt.
• Samtidig bruk av høydose aspirin (doser opptil 81 milligram (mg) oral dose daglig tillatt, eller 100 mg, i henhold til landsstandarder) og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDS), bortsett fra hvor NSAID gir dokumentert fordel i forhold til andre smertestillende midler, og deretter brukes med forsiktighet, inkludert samtidig bruk av protonpumpehemmere).
• Eventuelle akutte toksisiteter på grunn av tidligere kjemoterapi og/eller strålebehandling som ikke har løst seg etter National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versjon 4.0 grad <=1 med unntak av kjemoterapiindusert alopecia og grad 2 perifer nevropati .
• Deltakeren har en aktiv andre malignitet annet enn kurativt resekert basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, in situ-karsinom i blæren eller andre kreftformer som de behandles med kurativ hensikt uten aktiv sykdom i de 3 årene før registreringen .
• Deltakere med kjent symptomatisk hjernemetastaser er ikke egnet for påmelding. Deltakere med asymptomatiske, stabile, behandlede hjernemetastaser er kvalifisert for studieopptak.
• Anamnese med anfall innen 6 måneder etter påbegynt av studiebehandlingen eller enhver tilstand som kan disponere deltakeren for anfall (f.eks. tidligere kortikalt hjerneslag eller betydelig hjernetraume) eller som for tiden behandles med cytokrom P450 enzym-induserende antiepileptika mot anfall (bruk av antiepileptika for å kontrollere smerte er tillatt hos deltakere som ikke lider av anfall med mindre stoffet er utelukket på grunn av Cytokrom (CY)P3A4-induksjon - fenytoin, karbamazepin, fenobarbital).
• Anamnese med tap av bevissthet eller forbigående iskemisk anfall innen 12 måneder før innmelding.
• Deltakere med symptomatisk eller forestående ledningskompresjon med mindre de er behandlet på forhånd og er klinisk stabile og asymptomatiske.
• Gjeldende bruk av forbudt medisin eller planlagt bruk av forbudte medisiner under behandling med GSK525762 og abirateron/enzalutamid. Dette inkluderer medisiner som er potente induktorer eller hemmere av CYP3A4-enzymer eller sterke hemmere av CYP2C8.
• Deltakere med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
• Deltakere med kjent blødningsdiatese.
• Aktuell aktiv lever- eller gallesykdom (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner, levermetastaser eller på annen måte stabil kronisk leversykdom per utredervurdering).
• Start av bisfosfonat- eller denosumabbehandling eller justering av dose/regime innen 3 måneder før uke 1 dag 1. Deltakere på stabil bisfosfonat- eller denosumabbehandling er kvalifisert og kan fortsette.
• Enhver alvorlig kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon overfor GSK525762 eller særegenhet til legemidler som er kjemisk relatert til undersøkelsesmedisinene. I tillegg vil all kjent overfølsomhet overfor enten enzalutamid, abirateron eller andre hjelpestoffer bli ekskludert.
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV).
• Tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller positivt testresultat for hepatitt C-antistoff ved screening.