Estudio de aumento de dosis y expansión de dosis de GSK525762 en combinación con terapia de privación de andrógenos en participantes con cáncer de próstata resistente a la castración

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito proporcionado.
• Varones >=18 años de edad (en el momento en que se obtiene el consentimiento por escrito para la detección).
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente: el cribado y la biopsia durante el tratamiento son obligatorios. Si se recolecta una cantidad adecuada de muestras de biopsia pareadas (>= 20 muestras pareadas para cada nivel de dosis en cada brazo, a menos que un brazo se cierre antes de tiempo), entonces se considerará un muestreo de biopsia adicional según los datos disponibles; Se puede renunciar a la biopsia de detección si el participante tuvo una biopsia reciente después del fracaso de la terapia más reciente (dentro de los 30 días) y la muestra de la biopsia está asegurada para enviarse como biopsia de detección para este estudio.
• Castrado quirúrgica o médicamente, con niveles de testosterona menores o iguales a (<=)50 nanogramos por decilitro (ng/dL) (<2.0 nanómetro [nM]). Si el participante está siendo tratado con agonistas/antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (participante que no se ha sometido a una orquiectomía), esta terapia debe haberse iniciado al menos 4 semanas antes del día 1 de la semana 1 y debe continuar durante todo el estudio.

• Los participantes deben haber fracasado en la terapia previa con abiraterona, enzalutamida o ambas:

  1. Ha completado al menos 12 semanas de terapia continua previa con abiraterona o enzalutamida en cualquier línea anterior.
  2. El período de dosificación inicial para enzalutamida solo será necesario en las siguientes circunstancias:

  (i) Si el participante suspendió la enzalutamida durante > 7 días antes de comenzar la dosificación con GSK525762 más enzalutamida en el ensayo, entonces se requiere una dosificación inicial de enzalutamida sola de 28 días.

(ii) Si el participante suspendió la enzalutamida durante <= 7 días antes de comenzar la dosificación con GSK525762 más enzalutamida en el ensayo, entonces se requiere una dosificación inicial de solo enzalutamida de 14 días.

(iii) Si el participante recibe una dosificación continua con enzalutamida antes de comenzar la dosificación con GSK525762 más enzalutamida en el ensayo, entonces el participante puede comenzar con una dosificación combinada al final del período de selección.

(c) Se requerirá un período de dosificación inicial solo para abiraterona: si el participante suspendió la abiraterona durante más de 3 días antes de que comience la dosificación con GSK525762 más abiraterona en el ensayo, entonces se requiere una dosificación inicial de abiraterona sola de 7 días.

• Se permiten una o dos líneas de quimioterapia previa basada en taxanos. Si la quimioterapia con docetaxel se usa más de una vez, se considerará como un régimen. Los participantes que no hayan recibido quimioterapia previa en ningún entorno calificarán para el estudio si no son elegibles para la quimioterapia o la rechazan.

• Progresión documentada del cáncer de próstata evaluada por el investigador con uno de los siguientes:

  1. Progresión de PSA definida por un mínimo de 3 niveles de PSA en aumento con un intervalo de >=1 semana entre cada determinación. El valor de PSA en la selección debe ser >=5 microgramos (µg)/Litro (L) (5 ng/mL) si el PSA es la única indicación de progresión; los participantes que reciben glucocorticoides sistémicos para el control de los síntomas deben haber documentado la progresión del PSA mediante PCWG3 mientras recibían glucocorticoides sistémicos antes de comenzar el tratamiento de la Semana 1, Día 1.
  2. Progresión radiográfica de la enfermedad de los tejidos blandos según los criterios RECIST 1.1 modificados por PCWG3 o metástasis ósea con 2 o más lesiones óseas nuevas documentadas en una gammagrafía ósea con o sin progresión del PSA.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Esperanza de vida > 12 semanas.
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral.
• Debe tener una función orgánica adecuada.
• Los participantes masculinos son elegibles para participar si aceptan usar métodos anticonceptivos.

Criterio de exclusión:

• Cirugía o intervención prostática local (excluyendo una biopsia prostática) menos de 28 días de la Semana 1 Día 1.
• Participantes con CPRC neuroendocrino y/o de células pequeñas.

• Terapia previa reciente, definida como:

  1. Cualquier fármaco anticancerígeno no biológico aprobado o en investigación dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de GSK525762 y abiraterona/enzalutamida.
  2. Cualquier nitrosoureas o mitomicina C dentro de los 42 días anteriores a la primera dosis de GSK525762 y abiraterona/enzalutamida.
  3. Cualquier agente biológico contra el cáncer dentro de las cinco vidas medias anteriores a la primera dosis de GSK525762 y abiraterona/enzalutamida.
  4. Si el participante recibió radioterapia <90 días antes del tratamiento del estudio, la lesión irradiada no puede ser la única lesión utilizada para evaluar la respuesta.
  5. Cualquier cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de GSK525762 y abiraterona/enzalutamida.
• Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (por ejemplo, enfermedades respiratorias, hepáticas, renales o cardíacas inestables o no compensadas, o episodios de sangrado clínicamente significativos). Cualquier trastorno médico preexistente grave y/o inestable (aparte de la malignidad), trastorno psiquiátrico u otras condiciones que podrían interferir con la seguridad del participante, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio, en opinión del Investigador; presión arterial sistólica superior a 150 milímetros de mercurio (mmHg) o presión arterial diastólica superior a 90 mmHg encontrada en 2 ocasiones separadas por 1 semana, a pesar de la terapia adecuada, se definirá como hipertensión no controlada; diabetes mellitus no controlada (a pesar de la intervención de cumplimiento terapéutico) definida por un nivel de hemoglobina A1c (HbA1c) superior al 8 % y/o aparición de más de 2 episodios de cetoacidosis en los 12 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

• Anomalías cardíacas evidenciadas por cualquiera de los siguientes:

  1. Intervalo QT inicial corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo >=480 milisegundos (mseg).
  2. Anomalías de la conducción o arritmias clínicamente significativas, como participantes con bloqueo auriculoventricular de segundo grado (tipo II) o tercer grado.
  3. Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= Clase II según la definición de la New York Heart Association (NYHA).
  4. Antecedentes de síndromes coronarios agudos (que incluyen angina inestable e infarto de miocardio), angioplastia coronaria o colocación de stent en los últimos 3 meses. Los participantes con antecedentes de colocación de stent que requieran tratamiento anticoagulante continuo (p. ej., clopidogrel, prasugrel) no podrán inscribirse.
  5. Metástasis cardiaca conocida.
• Participantes con antecedentes de trastornos hemorrágicos conocidos o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa (p. ej., gastrointestinal, neurológica) en los últimos 6 meses.
• La anticoagulación en dosis terapéuticas (p. ej., warfarina, heparina de bajo peso molecular [HBPM] o nuevos anticoagulantes orales) debe suspenderse y los parámetros de coagulación deben normalizarse antes de la primera dosis de GSK525762 y abiraterona/enzalutimida. Se permite la anticoagulación profiláctica, con dosis bajas (según la práctica habitual) de agentes como HBPM, inhibidores directos de la trombina o inhibidores del factor Xa.
• El uso simultáneo de aspirina en dosis altas (dosis de hasta 81 miligramos (mg) de dosis oral diaria permitida, o 100 mg, según los estándares del país) y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), excepto cuando los AINE brinden un beneficio documentado sobre otros analgésicos, y luego debe usarse con precaución, incluido el uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones).
• Cualquier toxicidad aguda debida a quimioterapia y/o radioterapia previa que no se haya resuelto a un grado <=1 de la versión 4.0 del National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) con la excepción de la alopecia inducida por quimioterapia y la neuropatía periférica de grado 2 .
• El participante tiene una segunda neoplasia maligna activa que no sea carcinoma de células basales o de células escamosas de piel resecado de forma curativa, carcinoma de vejiga in situ u otros tipos de cáncer para los que recibe tratamiento con intención curativa sin enfermedad activa en los 3 años anteriores a la inscripción. .
• Los participantes con metástasis cerebral sintomática conocida no son aptos para la inscripción. Los participantes con metástasis cerebrales asintomáticas, estables y tratadas son elegibles para participar en el estudio.
• Historial de convulsiones dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio o cualquier condición que pueda predisponer al participante a las convulsiones (p. Se permiten medicamentos antiepilépticos para controlar el dolor en participantes que no sufren convulsiones, a menos que se excluya el medicamento debido a la inducción del citocromo (CY) P3A4 (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital).
• Antecedentes de pérdida del conocimiento o ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción.
• Participantes con compresión del cordón umbilical sintomática o inminente a menos que se hayan tratado adecuadamente de antemano y clínicamente estables y asintomáticos.
• Uso actual de un medicamento prohibido o uso planificado de cualquier medicamento prohibido durante el tratamiento con GSK525762 y abiraterona/enzalutamida. Esto incluye medicamentos que son inductores o inhibidores potentes de las enzimas CYP3A4 o inhibidores fuertes de CYP2C8.
• Participantes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción del medicamento del estudio.
• Participantes con diátesis hemorrágica conocida.
• Enfermedad hepática o biliar activa actual (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
• Iniciar la terapia con bisfosfonatos o denosumab o ajustar la dosis/régimen dentro de los 3 meses anteriores a la semana 1, día 1. Los participantes con una terapia estable con bisfosfonatos o denosumab son elegibles y pueden continuar.
• Cualquier reacción grave conocida de hipersensibilidad inmediata o tardía a GSK525762 o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los fármacos en investigación. Además, se excluiría cualquier hipersensibilidad conocida a la enzalutamida, la abiraterona o cualquier excipiente.
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección.