Исследование по оценке безопасности, эффективности, фармакокинетики и фармакодинамики кровалимаба у здоровых добровольцев и участников с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (COMPOSER)

Критерии включения:

Часть 1 (только HV):

• Здоровые мужчины-добровольцы в возрасте от 21 до 55 лет включительно
• Участники с отрицательным результатом теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), центральное антитело гепатита В (HBcAb), антитело гепатита С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Участники, привитые от гепатита В
• Отсутствие признаков Neisseria meningococci в мазке из носоглотки
• Вакцинация против Neisseria meningitidis против серогрупп B и A, C, W и Y
• Некурящие или бывшие курильщики, которые не курили не менее 60 дней до скрининга.

Части 2, 3 и 4 (только для участников PNH):

• Участники мужского или женского пола с ПНГ в возрасте от 18 до 75 лет
• Вакцинация против Neisseria meningitidis в соответствии с самыми последними местными рекомендациями или стандартами медицинской помощи (SOC) для участников с повышенным риском менингококковой инфекции (Часть 2 и 4)
• Участник был вакцинирован(ы) вакциной(ами) Neisseria meningitidis в соответствии с самыми последними местными рекомендациями или SOC для участников с повышенным риском менингококковой инфекции или ревакцинируется, если применимо (Часть 3 и 4)
• Антибиотикопрофилактика менингококковой инфекции должна быть начата до начала терапии кровалимабом, если период времени между начальной вакцинацией Neisseria meningitidis и первой дозой кровалимаба составляет менее 2 недель (Часть 2 и 4)
• Антибиотикопрофилактика менингококковой инфекции может быть начата до начала терапии кровалимабом на основании местных руководств или SOC для участников с повышенным риском менингококковой инфекции, например, пациентов после спленэктомии (части 2 и 4)
• Стабильная доза в течение более или равной (>/=) 28 дней до скрининга других методов лечения (иммунодепрессантная терапия, кортикостероиды, добавки железа)

Часть 2 и 4 (в настоящее время нелеченые участники ПНГ, которые являются кандидатами на лечение только ингибиторами комплемента):

• Участники ПНГ, которые не лечились каким-либо ингибитором комплемента или если ранее лечились, прекратили лечение из-за отсутствия эффективности на основании единственной гетерозиготной миссенс-мутации C5.
• Уровни ЛДГ в сыворотке как минимум в 1,5 раза превышают ВГН при скрининге.
• Участники с гепатитом В могут быть зачислены, если их показатели функции печени менее чем в 2 раза выше ВГН и нет нарушения функции печени.

Часть 3 и 4 (участники ПНГ, в настоящее время получающие только экулизумаб):

• Участники ПНГ, которые непрерывно лечились экулизумабом в течение как минимум 3 месяцев до включения в исследование
• Участники получают регулярные инфузии экулизумаба.
• Субъекты с отрицательным поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg), ядерным антителом гепатита В (HBcAb), антителом гепатита С и результатом теста на ВИЧ

Только OLE - участники PNH:

• Участники PNH, завершившие части 2, 3 и 4 соответственно
• Участники ПНГ, получившие, по мнению исследователя, пользу от лечения кровалимабом
• Валюта вакцинации против Neisseria meningitidis серотипов A, C, W, Y и B должна сохраняться на протяжении всего OLE.

Все части:

• Участники женского пола должны использовать надлежащие средства контрацепции.

Критерий исключения:

Часть 1 (только HV):

• Любой клинически значимый анамнез или наличие умеренных или тяжелых респираторных, почечных, печеночных, желудочно-кишечных, гематологических, лимфатических, неврологических, сердечно-сосудистых, психических заболеваний, заболеваний опорно-двигательного аппарата или соединительной ткани
• Любое серьезное заболевание в течение 1 месяца до скрининга
• Предшествующая спленэктомия
• История клинически значимой гиперчувствительности (пример: лекарства, вспомогательные вещества) или аллергические реакции
• История или наличие клинически значимых аномалий электрокардиограммы (ЭКГ) или сердечно-сосудистых заболеваний
• Любые противопоказания для вакцинации против Neisseria meningitides и антибиотикопрофилактической терапии в соответствии с требованиями исследования.
• Врожденный или приобретенный дефицит комплемента
• Носители Neisseria meningitides на основе посевов из носоглоточных смывов
• Известная активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция, включая герпес, опоясывающий герпес или герпес, в течение последних 14 дней до первого введения исследуемого препарата.
• Признаки паразитарной инфекции (пример: эозинофилия, диарея)
• История серьезных рецидивирующих инфекций по мнению исследователя

Части 2, 3 и 4 - только для участников PNH:

• Доказательства умеренного или тяжелого сопутствующего заболевания почек, печени, сердца, легких или желудочно-кишечного тракта, не связанного с ПНГ по определению исследователя.
• Заболевание в анамнезе, которое, по мнению исследователя, может исказить результаты исследования или представляет дополнительный риск для участника в связи с его или ее участием в исследовании.
• История трансплантации костного мозга
• Лечение азатиоприном или стимуляторами эритроцитов в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата
• Спленэктомия менее чем за 1 год до начала лечения кровалимабом.

Часть 3 и 4 - только пациенты с ПНГ:

• Любые признаки серопозитивных аутоиммунных заболеваний соединительной ткани (таких как системная красная волчанка или ревматоидный артрит)
• Любые признаки активных воспалительных состояний (включая воспалительное заболевание кишечника или криоглобулинемию)

Все части:

• На фоне активной терапии внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ)
• Психически недееспособный или клинически значимое психическое расстройство в анамнезе в течение предшествующих 5 лет
• Известный или подозреваемый наследственный дефицит комплемента
• История менингококкового менингита
• История аллергических или анафилактических реакций на человеческие, гуманизированные или мышиные моноклональные антитела или известная гиперчувствительность к любому компоненту продукта
• Любой серьезный эпизод инфекции, требующий госпитализации или лечения внутривенными (в/в) антибиотиками в течение 28 дней до скрининга или пероральными антибиотиками в течение 2 недель до скрининга и до первого введения исследуемого препарата.
• История или текущий активный первичный или вторичный иммунодефицит, включая известную историю инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Признаки хронического активного гепатита С
• Доказательства злокачественного заболевания, включая миелодиспластический синдром, или злокачественных новообразований, диагностированных в течение предыдущих 5 лет.
• Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследования, включая период OLE, в течение 46 недель (примерно 10,5 месяцев) после последней дозы кровалимаба.