Studie om de veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van crovalimab te beoordelen bij gezonde vrijwilligers en deelnemers met paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (COMPOSER)

Inclusiecriteria:

Deel 1 (alleen HV's):

• Gezonde mannelijke vrijwilligers van 21 tot en met 55 jaar
• Deelnemers met een negatief testresultaat voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb), hepatitis C-antilichaam en humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Deelnemers die zijn gevaccineerd tegen hepatitis B
• Geen bewijs van Neisseria meningokokken in nasofaryngeaal uitstrijkje
• Neisseria meningitidis-vaccinatie tegen serogroepen B en A, C, W en Y
• Niet-rokers, of voormalige rokers, die minstens 60 dagen voorafgaand aan de screening niet hebben gerookt

Deel 2, 3 en 4 (alleen PNH-deelnemers):

• Mannelijke of vrouwelijke deelnemers met PNH tussen 18 en 75 jaar
• Neisseria meningitidis-vaccinatie in overeenstemming met de meest actuele lokale richtlijnen of zorgstandaard (SOC) voor deelnemers met een verhoogd risico op meningokokkenziekte (Deel 2 en 4)
• Deelnemer is gevaccineerd met Neisseria meningitidis-vaccin(s) in overeenstemming met de meest actuele lokale richtlijnen of SOC voor deelnemers met een verhoogd risico op meningokokkenziekte of wordt gehervaccineerd indien van toepassing (Deel 3 en 4)
• Antibioticaprofylaxe voor meningokokkeninfectie moet worden gestart vóór aanvang van de behandeling met crovalimab als de tijd tussen de initiële vaccinatie met Neisseria meningitidis en de eerste dosis crovalimab minder dan 2 weken bedraagt ​​(Deel 2 en 4)
• Antibioticaprofylaxe van meningokokkeninfectie kan worden gestart voorafgaand aan de start van behandeling met crovalimab op basis van lokale richtlijnen of SOC voor deelnemers met een verhoogd risico op meningokokkenziekte, bijv. patiënten die een splenectomie hebben ondergaan (Deel 2 en 4)
• Stabiele dosis gedurende meer dan of gelijk aan (>/=) 28 dagen voorafgaand aan screening van andere therapieën (immunosuppressieve therapie, corticosteroïden, ijzersupplementen)

Deel 2 en 4 (momenteel onbehandelde PNH-deelnemers die kandidaat zijn voor behandeling met alleen complementremmers):

• PNH-deelnemers die niet zijn behandeld met een complementremmer of die eerder zijn behandeld, stopten met de behandeling vanwege gebrek aan werkzaamheid op basis van een enkele missense C5 heterozygote mutatie
• Serum LDH-niveaus ten minste 1,5 maal hoger dan de ULN bij screening
• Hepatitis B-deelnemers kunnen worden ingeschreven als hun leverfunctietestwaarden lager zijn dan 2 x ULN en er geen leverfunctiestoornis is

Deel 3 en 4 (PNH-deelnemers die momenteel alleen met eculizumab worden behandeld):

• PNH-deelnemers die ononderbroken zijn behandeld met eculizumab gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Deelnemers krijgen regelmatig eculizumab-infusies
• Proefpersonen met een negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb), hepatitis C-antilichaam en HIV-testresultaat

Alleen OLE - PNH-deelnemers:

• PNH-deelnemers die respectievelijk deel 2, 3 en 4 hebben voltooid
• PNH-deelnemers die volgens de onderzoeker baat hebben bij behandeling met crovalimab
• De vaccinatievaluta voor Neisseria meningitidis serotypen A, C, W, Y en B moet in de hele OLE worden gehandhaafd

Alle delen:

• Vrouwelijke deelnemers moeten de juiste anticonceptiemiddelen gebruiken

Uitsluitingscriteria:

Deel 1 (alleen HV's):

• Elke klinisch relevante voorgeschiedenis of de aanwezigheid van matige tot ernstige respiratoire, renale, hepatische, gastro-intestinale, hematologische, lymfatische, neurologische, cardiovasculaire, psychiatrische, musculoskeletale of bindweefselaandoeningen
• Elke ernstige ziekte binnen 1 maand voor de screening
• Voorafgaande splenectomie
• Geschiedenis van klinisch significante overgevoeligheid (bijvoorbeeld: geneesmiddelen, hulpstoffen) of allergische reacties
• Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante elektrocardiogram (ECG) afwijkingen of hart- en vaatziekten
• Elke contra-indicatie voor het ontvangen van Neisseria meningitides-vaccinatie en antibiotische profylaxe-therapie zoals vereist in de studie
• Aangeboren of verworven complementdeficiëntie
• Dragers van Neisseria meningitides op basis van kweken van nasofaryngeale uitstrijkjes
• Bekende actieve virale, bacteriële of schimmelinfectie waaronder herpes, herpes zoster of koortslippen, gedurende de laatste 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Tekenen van parasitaire infectie (bijvoorbeeld: eosinofilie, diarree)
• Geschiedenis van significante terugkerende infecties naar de mening van de onderzoeker

Deel 2, 3 en 4 - Alleen PNH-deelnemers:

• Bewijs van matige tot ernstige gelijktijdige nier-, lever-, hart-, long- of gastro-intestinale aandoeningen die niet gerelateerd zijn aan PNH, zoals bepaald door de onderzoeker
• Geschiedenis van een ziekte die, naar de mening van de onderzoeksonderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren of die een extra risico vormt voor de deelnemer door zijn of haar deelname aan het onderzoek
• Geschiedenis van beenmergtransplantatie
• Behandeling met azathioprine of erytrocytenstimulerende middelen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Splenectomie <1 jaar voor aanvang crovalimab.

Deel 3 en 4 - Alleen PNH-patiënten:

• Enig bewijs van seropositieve auto-immuunziekten van het bindweefsel (zoals systemische lupus erythematosus of reumatoïde artritis)
• Elk bewijs van actieve ontstekingsaandoeningen (inclusief inflammatoire darmziekte of cryoglobulinemie)

Alle delen:

• Onder actieve therapie met intraveneus immunoglobuline (IVIG)
• Geestelijk gehandicapt of een voorgeschiedenis van een klinisch significante psychiatrische stoornis in de afgelopen 5 jaar
• Bekende of vermoede erfelijke complementdeficiëntie
• Geschiedenis van meningokokkenmeningitis
• Geschiedenis van allergische of anafylactische reacties op menselijke, gehumaniseerde of muriene monoklonale antilichamen of bekende overgevoeligheid voor een bestanddeel van het product
• Elke ernstige infectie-episode die ziekenhuisopname of behandeling met intraveneuze (IV) antibiotica vereist binnen 28 dagen voorafgaand aan de screening of orale antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de screening en tot aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Geschiedenis van of momenteel actieve primaire of secundaire immunodeficiëntie, inclusief bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Bewijs van chronische actieve hepatitis C-infectie
• Bewijs van een kwaadaardige ziekte, waaronder myelodysplastisch syndroom, of maligniteiten die in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd
• Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek, inclusief de OLE-periode, binnen 46 weken (ongeveer 10,5 maand) na de laatste dosis crovalimab