Undersøgelse for at vurdere sikkerhed, effektivitet, farmakokinetik og farmakodynamik af Crovalimab hos raske frivillige og deltagere med paroksysmal natlig hæmoglobinuri (COMPOSER)

Inklusionskriterier:

Del 1 (kun HV'er):

• Sunde mandlige frivillige i alderen mellem 21 og 55 år inklusive
• Deltagere med et negativt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis B kerneantistof (HBcAb), hepatitis C antistof og humant immundefekt virus (HIV) testresultat
• Deltagere, der er blevet vaccineret mod hepatitis B
• Ingen tegn på Neisseria meningokokker i nasopharyngeal podning
• Neisseria meningitidis-vaccination mod serogruppe B og A, C, W og Y
• Ikke-rygere eller tidligere rygere, som ikke har røget i mindst 60 dage før screeningen

Del 2, 3 og 4 (kun PNH-deltagere):

• Mandlige eller kvindelige deltagere med PNH mellem 18 og 75 år
• Neisseria meningitidis-vaccination i overensstemmelse med de fleste aktuelle lokale retningslinjer eller standardbehandling (SOC) for deltagere med øget risiko for meningokoksygdom (del 2 og 4)
• Deltageren er blevet vaccineret med Neisseria meningitidis-vaccine(r) i overensstemmelse med de fleste aktuelle lokale retningslinjer eller SOC for deltagere med øget risiko for meningokoksygdom eller bliver revaccineret, hvis det er relevant (del 3 og 4)
• Antibiotisk profylakse mod meningokokinfektion skal påbegyndes før påbegyndelse af crovalimab-behandling, hvis tidsrummet mellem initial Neisseria meningitidis-vaccination og første dosis crovalimab er mindre end 2 uger (del 2 og 4).
• Antibiotisk profylakse af meningokokinfektion kan påbegyndes før påbegyndelse af crovalimab-behandling baseret på lokale retningslinjer eller SOC for deltagere med øget risiko for meningokoksygdom, f.eks. splenektomerede patienter (del 2 og 4)
• Stabil dosis i mere end eller lig med (>/=) 28 dage før screening af andre behandlinger (immunsuppressiv behandling, kortikosteroider, jerntilskud)

Del 2 og 4 (i øjeblikket ubehandlede PNH-deltagere, som kun er kandidater til behandling med komplementhæmmere):

• PNH-deltagere, der ikke er blevet behandlet med nogen komplementhæmmer, eller hvis tidligere behandlet, stoppede behandlingen på grund af manglende effekt baseret på en enkelt missense C5 heterozygot mutation
• Serum-LDH-niveauer mindst 1,5 gange over ULN ved screening
• Hepatitis B-deltagere kan tilmeldes, hvis deres leverfunktionstestværdier er mindre end 2 x ULN, og der ikke er nedsat leverfunktion

Del 3 og 4 (PNH-deltagere, der i øjeblikket kun behandles med eculizumab):

• PNH-deltagere, der er blevet behandlet kontinuerligt med eculizumab i mindst 3 måneder forud for tilmelding til forsøget
• Deltagerne får regelmæssige infusioner af eculizumab
• Forsøgspersoner med et negativt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), hepatitis B-kerneantistof (HBcAb), hepatitis C-antistof og HIV-testresultat

Kun OLE - PNH-deltagere:

• PNH-deltagere, der har gennemført henholdsvis del 2, 3 og 4
• PNH-deltagere, som efter investigatorens mening udledte, gavner behandling med crovalimab
• Vaccinationsvaluta for Neisseria meningitidis serotype A, C, W, Y og B bør opretholdes i hele OLE

Alle dele:

• Kvindelige deltagere bør bruge passende præventionsmidler

Ekskluderingskriterier:

Del 1 (kun HV'er):

• Enhver klinisk relevant historie eller tilstedeværelse af moderat til svær respiratorisk, nyre-, lever-, gastrointestinal, hæmatologisk, lymfatisk, neurologisk, kardiovaskulær, psykiatrisk, muskuloskeletal eller bindevævssygdom
• Enhver større sygdom inden for 1 måned før screeningen
• Tidligere splenektomi
• Anamnese med klinisk signifikant overfølsomhed (eksempel: lægemidler, hjælpestoffer) eller allergiske reaktioner
• Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter eller kardiovaskulær sygdom
• Enhver kontraindikation for modtagelse af Neisseria meningitides-vaccination og antibiotikaprofylaksebehandling som påkrævet i undersøgelsen
• Medfødt eller erhvervet komplementmangel
• Bærere af Neisseria meningitides baseret på kulturer fra nasopharyngeale podninger
• Kendt aktiv viral, bakteriel eller svampeinfektion, herunder herpes, herpes zoster eller forkølelsessår, i løbet af de sidste 14 dage forud for den første administration af studielægemidlet
• Tegn på parasitisk infektion (eksempel: eosinofili, diarré)
• Anamnese med betydelige tilbagevendende infektioner efter investigators mening

Del 2, 3 og 4 - Kun PNH-deltagere:

• Bevis på moderat til svær samtidig nyre-, lever-, hjerte-, lunge- eller mave-tarmsygdom, der ikke er relateret til PNH som bestemt af investigator
• Anamnese med en sygdom, der efter undersøgelsesforskerens mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, eller som udgør en yderligere risiko for deltageren ved hans eller hendes deltagelse i undersøgelsen
• Historie om knoglemarvstransplantation
• Behandling med azathioprin eller erytrocytstimulerende midler inden for 14 dage før første undersøgelses lægemiddeladministration
• Splenektomi <1 år før start af crovalimab.

Del 3 og 4 - Kun PNH-patienter:

• Ethvert tegn på seropositive autoimmune bindevævssygdomme (såsom systemisk lupus erythematosus eller reumatoid arthritis)
• Ethvert tegn på aktive inflammatoriske tilstande (herunder inflammatorisk tarmsygdom eller kryoglobulinæmi)

Alle dele:

• Under aktiv terapi med intravenøst ​​immunglobulin (IVIG)
• Psykisk uarbejdsdygtig eller historie med en klinisk signifikant psykiatrisk lidelse over de foregående 5 år
• Kendt eller mistænkt arvelig komplementmangel
• Historie om meningokok meningitis
• Anamnese med allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humane, humaniserede eller murine monoklonale antistoffer eller kendt overfølsomhed over for en hvilken som helst bestanddel af produktet
• Enhver større infektionsepisode, der kræver hospitalsindlæggelse eller behandling med intravenøs (IV) antibiotika inden for 28 dage før screening eller orale antibiotika inden for 2 uger før screening og op til administration af første studiemedicin
• Anamnese med eller aktuelt aktiv primær eller sekundær immundefekt, herunder kendt historie med human immundefekt virus (HIV) infektion
• Bevis på kronisk aktiv hepatitis C-infektion
• Evidens for ondartet sygdom inklusive myelodysplastisk syndrom eller maligniteter diagnosticeret inden for de foregående 5 år
• Gravid eller ammende, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen, inklusive OLE-perioden, inden for 46 uger (ca. 10,5 måneder) efter den sidste dosis af crovalimab