Studie k posouzení bezpečnosti, účinnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky krovalimabu u zdravých dobrovolníků a účastníků s paroxysmální noční hemoglobinurií (COMPOSER)

Kritéria pro zařazení:

Část 1 (pouze HV):

• Zdraví dobrovolníci mužského pohlaví ve věku od 21 do 55 let včetně
• Účastníci s negativním výsledkem testu na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), jádrovou protilátku hepatitidy B (HBcAb), protilátku proti hepatitidě C a virus lidské imunodeficience (HIV)
• Účastníci, kteří byli očkováni proti hepatitidě B
• Ve výtěru z nosohltanu nejsou žádné známky Neisseria meningococci
• Očkování proti Neisseria meningitidis proti séroskupinám B a A, C, W a Y
• Nekuřáci nebo bývalí kuřáci, kteří nekouřili alespoň 60 dní před screeningem

Části 2, 3 a 4 (pouze účastníci PNH):

• Muži nebo ženy s PNH ve věku 18 až 75 let
• Očkování proti Neisseria meningitidis v souladu s nejnovějšími místními směrnicemi nebo standardem péče (SOC) pro účastníky se zvýšeným rizikem meningokokového onemocnění (část 2 a 4)
• Účastník byl očkován vakcínou (vakcínami) Neisseria meningitidis v souladu s nejnovějšími místními směrnicemi nebo SOC pro účastníky se zvýšeným rizikem meningokokového onemocnění nebo je v případě potřeby přeočkován (část 3 a 4)
• Antibiotická profylaxe meningokokové infekce musí být zahájena před zahájením léčby krovalimabem, pokud je doba mezi počáteční vakcinací proti Neisseria meningitidis a první dávkou krovalimabu kratší než 2 týdny (část 2 a 4).
• Antibiotická profylaxe meningokokové infekce může být zahájena před zahájením léčby covalimabem na základě místních pokynů nebo SOC pro účastníky se zvýšeným rizikem meningokokového onemocnění, např. u pacientů po splenektomii (části 2 a 4)
• Stabilní dávka po dobu větší nebo rovnou (>/=) 28 dní před screeningem jiných terapií (imunosupresivní terapie, kortikosteroidy, doplňky železa)

Část 2 a 4 (v současnosti neléčení účastníci PNH, kteří jsou kandidáty na léčbu pouze inhibitory komplementu):

• Účastníci PNH, kteří nebyli léčeni žádným inhibitorem komplementu nebo pokud byli dříve léčeni, ukončili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti na základě jediné missense heterozygotní mutace C5
• Hladiny LDH v séru alespoň 1,5krát vyšší než ULN při screeningu
• Účastníci hepatitidy B se mohou zapsat, pokud jsou hodnoty jejich jaterních testů nižší než 2x ULN a nedochází k poškození jaterních funkcí

Část 3 a 4 (účastníci PNH, kteří jsou v současné době léčeni pouze eculizumabem):

• Účastníci PNH, kteří byli nepřetržitě léčeni eculizumabem po dobu alespoň 3 měsíců před zařazením do studie
• Účastníci dostávají pravidelné infuze eculizumabu
• Subjekty s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg), jádrovou protilátkou hepatitidy B (HBcAb), protilátkou proti hepatitidě C a výsledkem testu na HIV

Pouze OLE – účastníci PNH:

• Účastníci PNH, kteří dokončili části 2, 3 a 4
• Účastníci PNH, kteří podle názoru zkoušejícího získali prospěch z léčby krovalimabem
• Očkovací měna pro Neisseria meningitidis sérotypy A, C, W, Y a B by měla být zachována po celou dobu OLE

Všechny části:

• Účastnice by měly používat vhodnou antikoncepci

Kritéria vyloučení:

Část 1 (pouze HV):

• Jakákoli klinicky relevantní anamnéza nebo přítomnost středně těžkého až těžkého respiračního, ledvinového, jaterního, gastrointestinálního, hematologického, lymfatického, neurologického, kardiovaskulárního, psychiatrického, muskuloskeletálního onemocnění nebo onemocnění pojivové tkáně
• Jakékoli závažné onemocnění do 1 měsíce před screeningem
• Předchozí splenektomie
• Anamnéza klinicky významné přecitlivělosti (příklad: léky, pomocné látky) nebo alergických reakcí
• Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných abnormalit elektrokardiogramu (EKG) nebo kardiovaskulárního onemocnění
• Jakékoli kontraindikace pro očkování proti Neisseria meningitides a antibiotickou profylaxi, jak je požadováno ve studii
• Vrozený nebo získaný nedostatek komplementu
• Přenašeči Neisseria meningitides na základě kultur z nasofaryngeálních výtěrů
• Známá aktivní virová, bakteriální nebo plísňová infekce včetně herpesu, herpes zoster nebo oparů během posledních 14 dnů před prvním podáním hodnoceného léku
• Příznaky parazitární infekce (příklad: eozinofilie, průjem)
• Anamnéza významných rekurentních infekcí podle názoru zkoušejícího

Části 2, 3 a 4 – pouze účastníci PNH:

• Důkaz středně těžkého až těžkého souběžného onemocnění ledvin, jater, srdce, plic nebo gastrointestinálního traktu, které nesouvisí s PNH, jak stanovil zkoušející
• Anamnéza onemocnění, které by podle názoru výzkumníka studie mohlo zkreslit výsledky studie nebo které představuje další riziko pro účastníka z důvodu jeho účasti ve studii
• Transplantace kostní dřeně v anamnéze
• Léčba azathioprinem nebo látkami stimulujícími erytrocyty během 14 dnů před prvním podáním studovaného léku
• Splenektomie < 1 rok před zahájením léčby crovalimabem.

Část 3 a 4 – Pouze pacienti s PNH:

• Jakékoli známky séropozitivních autoimunitních onemocnění pojivové tkáně (jako je systémový lupus erythematodes nebo revmatoidní artritida)
• Jakékoli známky aktivních zánětlivých stavů (včetně zánětlivého onemocnění střev nebo kryoglobulinémie)

Všechny části:

• Při aktivní léčbě intravenózním imunoglobulinem (IVIG)
• Mentální nezpůsobilost nebo anamnéza klinicky významné psychiatrické poruchy během předchozích 5 let
• Známý nebo suspektní dědičný nedostatek komplementu
• Meningokoková meningitida v anamnéze
• Anamnéza alergických nebo anafylaktických reakcí na lidské, humanizované nebo myší monoklonální protilátky nebo známá přecitlivělost na jakoukoli složku přípravku
• Jakákoli závažná epizoda infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu intravenózními (IV) antibiotiky během 28 dnů před screeningem nebo perorálními antibiotiky během 2 týdnů před screeningem a až do prvního podání studovaného léku
• Anamnéza nebo aktuálně aktivní primární nebo sekundární imunodeficience, včetně známé anamnézy infekce virem lidské imunodeficience (HIV)
• Důkaz chronické aktivní hepatitidy C
• Důkaz o maligním onemocnění včetně myelodysplastického syndromu nebo malignit diagnostikovaných během předchozích 5 let
• Těhotné nebo kojící nebo zamýšlející otěhotnět během studie, včetně období OLE, do 46 týdnů (přibližně 10,5 měsíce) po poslední dávce krovalimabu