Studie zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Crovalimab bei gesunden Freiwilligen und Teilnehmern mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (COMPOSER)

Einschlusskriterien:

Teil 1 (nur HVs):

• Gesunde männliche Freiwillige im Alter zwischen 21 und 55 Jahren
• Teilnehmer mit negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb), Hepatitis-C-Antikörper und Testergebnis des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Teilnehmer, die gegen Hepatitis B geimpft wurden
• Kein Nachweis von Neisseria meningococci im Nasen-Rachen-Abstrich
• Neisseria meningitidis-Impfung gegen die Serogruppen B und A, C, W und Y
• Nichtraucher oder ehemalige Raucher, die mindestens 60 Tage vor dem Screening nicht geraucht haben

Teile 2, 3 und 4 (nur PNH-Teilnehmer):

• Männliche oder weibliche Teilnehmer mit PNH zwischen 18 und 75 Jahren
• Impfung gegen Neisseria meningitidis gemäß den aktuellsten lokalen Richtlinien oder Standard of Care (SOC) für Teilnehmer mit erhöhtem Risiko für eine Meningokokken-Erkrankung (Teil 2 und 4)
• Der Teilnehmer wurde mit Neisseria meningitidis-Impfstoff(en) gemäß den aktuellsten lokalen Richtlinien oder SOC für Teilnehmer mit erhöhtem Risiko für eine Meningokokken-Erkrankung geimpft oder wird gegebenenfalls erneut geimpft (Teil 3 und 4)
• Eine antibiotische Prophylaxe einer Meningokokken-Infektion muss vor Beginn einer Crovalimab-Therapie eingeleitet werden, wenn der Zeitraum zwischen der ersten Impfung gegen Neisseria meningitidis und der ersten Dosis von Crovalimab weniger als 2 Wochen beträgt (Teil 2 und 4).
• Bei Teilnehmern mit erhöhtem Risiko für eine Meningokokken-Erkrankung, z. B. splenektomierte Patienten, kann eine antibiotische Prophylaxe einer Meningokokken-Infektion vor Beginn einer Crovalimab-Therapie eingeleitet werden, basierend auf lokalen Richtlinien oder SOC
• Stabile Dosis für mehr als oder gleich (>/=) 28 Tage vor dem Screening anderer Therapien (immunsuppressive Therapie, Kortikosteroide, Eisenpräparate)

Teil 2 und 4 (derzeit unbehandelte PNH-Teilnehmer, die nur Kandidaten für eine Behandlung mit Komplementhemmern sind):

• PNH-Teilnehmer, die mit keinem Komplementhemmer behandelt wurden oder die zuvor behandelt wurden, brachen die Behandlung aufgrund mangelnder Wirksamkeit aufgrund einer einzelnen heterozygoten Missense-C5-Mutation ab
• Serum-LDH-Spiegel mindestens 1,5-fach über dem ULN beim Screening
• Hepatitis-B-Teilnehmer können aufgenommen werden, wenn ihre Leberfunktionstestwerte weniger als 2 x ULN betragen und keine Beeinträchtigung der Leberfunktion vorliegt

Teil 3 und 4 (PNH-Teilnehmer, die derzeit nur mit Eculizumab behandelt werden):

• PNH-Teilnehmer, die vor der Aufnahme in die Studie mindestens 3 Monate lang kontinuierlich mit Eculizumab behandelt wurden
• Die Teilnehmer erhalten regelmäßig Eculizumab-Infusionen
• Probanden mit negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb), Hepatitis-C-Antikörper und HIV-Testergebnis

Nur OLE - PNH-Teilnehmer:

• PNH-Teilnehmer, die Teil 2, 3 bzw. 4 abgeschlossen haben
• PNH-Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes davon profitierten, profitierten von der Behandlung mit Crovalimab
• Die Impfwährung für die Serotypen A, C, W, Y und B von Neisseria meningitidis sollte im gesamten OLE beibehalten werden

Alle Teile:

• Weibliche Teilnehmer sollten angemessene Verhütungsmittel anwenden

Ausschlusskriterien:

Teil 1 (nur HVs):

• Jede klinisch relevante Vorgeschichte oder das Vorhandensein von mittelschweren bis schweren Atemwegs-, Nieren-, Leber-, Magen-Darm-, hämatologischen, lymphatischen, neurologischen, kardiovaskulären, psychiatrischen, muskuloskelettalen oder Bindegewebserkrankungen
• Jede schwere Krankheit innerhalb von 1 Monat vor dem Screening
• Vorherige Splenektomie
• Klinisch signifikante Überempfindlichkeit (z. B. Arzneimittel, Hilfsstoffe) oder allergische Reaktionen in der Anamnese
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von klinisch signifikanten Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG) oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen
• Jede Kontraindikation für den Erhalt einer Neisseria-Meningitis-Impfung und einer antibiotischen Prophylaxetherapie, wie in der Studie erforderlich
• Angeborener oder erworbener Komplementmangel
• Träger von Neisseria meningitides basierend auf Kulturen aus Nasen-Rachen-Abstrichen
• Bekannte aktive Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion, einschließlich Herpes, Herpes zoster oder Lippenherpes, während der letzten 14 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Anzeichen einer parasitären Infektion (Beispiel: Eosinophilie, Durchfall)
• Vorgeschichte signifikanter rezidivierender Infektionen nach Meinung des Prüfarztes

Teile 2, 3 und 4 – nur PNH-Teilnehmer:

• Nachweis einer mittelschweren bis schweren gleichzeitigen Nieren-, Leber-, Herz-, Lungen- oder Magen-Darm-Erkrankung, die nicht mit PNH in Zusammenhang steht, wie vom Prüfarzt festgestellt
• Vorgeschichte einer Krankheit, die nach Ansicht des Studienleiters die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte oder die ein zusätzliches Risiko für den Teilnehmer durch seine Teilnahme an der Studie darstellt
• Geschichte der Knochenmarktransplantation
• Behandlung mit Azathioprin oder Erythrozyten-stimulierenden Mitteln innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Splenektomie <1 Jahr vor Beginn der Crovalimab-Behandlung.

Teil 3 und 4 – Nur PNH-Patienten:

• Jeder Hinweis auf seropositive Autoimmunerkrankungen des Bindegewebes (wie systemischer Lupus erythematodes oder rheumatoide Arthritis)
• Jeder Hinweis auf aktive entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen oder Kryoglobulinämie)

Alle Teile:

• Unter aktiver Therapie mit intravenösem Immunglobulin (IVIG)
• Geistig behindert oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten psychiatrischen Störung in den letzten 5 Jahren
• Bekannter oder vermuteter hereditärer Komplementmangel
• Geschichte der Meningokokken-Meningitis
• Vorgeschichte allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humane, humanisierte oder murine monoklonale Antikörper oder bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Produkts
• Jede größere Infektionsepisode, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit intravenösen (IV) Antibiotika innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening oder oralen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening und bis zur ersten Verabreichung des Studienmedikaments erfordert
• Vorgeschichte oder derzeit aktive primäre oder sekundäre Immunschwäche, einschließlich bekannter Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Nachweis einer chronisch aktiven Hepatitis-C-Infektion
• Hinweise auf eine maligne Erkrankung, einschließlich myelodysplastisches Syndrom, oder bösartige Erkrankungen, die innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert wurden
• Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie, einschließlich der OLE-Phase, innerhalb von 46 Wochen (ca. 10,5 Monate) nach der letzten Dosis von Crovalimab schwanger zu werden