Studie for å vurdere sikkerhet, effekt, farmakokinetikk og farmakodynamikk av Crovalimab hos friske frivillige og deltakere med paroksysmal nattlig hemoglobinuri (COMPOSER)

Inklusjonskriterier:

Del 1 (kun HV-er):

• Friske mannlige frivillige, i alderen mellom 21 og 55 år inklusive
• Deltakere med et negativt hepatitt B overflateantigen (HBsAg), hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb), hepatitt C antistoff og humant immunsviktvirus (HIV) testresultat
• Deltakere som er vaksinert mot hepatitt B
• Ingen bevis for Neisseria meningokokker i nasofaryngeal vattpinne
• Neisseria meningitidis-vaksinasjon mot serogruppe B og A, C, W og Y
• Ikke-røykere, eller tidligere røykere, som ikke har røykt på minst 60 dager før screening

Del 2, 3 og 4 (kun PNH-deltakere):

• Mannlige eller kvinnelige deltakere med PNH mellom 18 og 75 år
• Neisseria meningitidis-vaksinasjon i samsvar med de fleste gjeldende lokale retningslinjer eller standardbehandling (SOC) for deltakere med økt risiko for meningokokksykdom (del 2 og 4)
• Deltakeren er vaksinert med Neisseria meningitidis-vaksine(r) i samsvar med de fleste gjeldende lokale retningslinjer eller SOC for deltakere med økt risiko for meningokokksykdom eller revaksineres hvis det er aktuelt (del 3 og 4)
• Antibiotikaprofylakse for meningokokkinfeksjon må initieres før oppstart av crovalimab-behandling hvis tidsperioden mellom initial Neisseria meningitidis-vaksinasjon og første dose med crovalimab er mindre enn 2 uker (del 2 og 4).
• Antibiotisk profylakse av meningokokkinfeksjon kan initieres før oppstart av crovalimab-behandling basert på lokale retningslinjer eller SOC for deltakere med økt risiko for meningokokksykdom, f.eks. splenektomerte pasienter (del 2 og 4)
• Stabil dose over eller lik (>/=) 28 dager før screening av andre terapier (immunsuppressiv terapi, kortikosteroider, jerntilskudd)

Del 2 og 4 (for øyeblikket ubehandlede PNH-deltakere som kun er kandidater for behandling med komplementhemmere):

• PNH-deltakere som ikke har blitt behandlet med noen komplementhemmer eller hvis tidligere behandlet, stoppet behandlingen på grunn av manglende effekt basert på en enkelt missense C5 heterozygot mutasjon
• Serum-LDH-nivåer minst 1,5 ganger over ULN ved screening
• Hepatitt B-deltakere kan bli registrert hvis leverfunksjonstestverdiene er mindre enn 2 x ULN og det ikke er nedsatt leverfunksjon

Del 3 og 4 (PNH-deltakere som for tiden kun behandles med eculizumab):

• PNH-deltakere som har blitt behandlet kontinuerlig med eculizumab i minst 3 måneder før påmelding i studien
• Deltakerne får regelmessige infusjoner av eculizumab
• Personer med negativt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb), hepatitt C-antistoff og HIV-testresultat

Kun OLE - PNH-deltakere:

• PNH-deltakere som har gjennomført henholdsvis del 2, 3 og 4
• PNH-deltakere som avledet, etter etterforskerens mening, drar nytte av behandling med crovalimab
• Vaksinasjonsvaluta for Neisseria meningitidis serotype A, C, W, Y og B bør opprettholdes gjennom hele OLE

Alle deler:

• Kvinnelige deltakere bør bruke riktig prevensjon

Ekskluderingskriterier:

Del 1 (kun HV-er):

• Enhver klinisk relevant historie eller tilstedeværelse av moderat til alvorlig respiratorisk, nyre-, lever-, gastrointestinal, hematologisk, lymfatisk, nevrologisk, kardiovaskulær, psykiatrisk, muskel- og skjelettsykdom eller bindevev
• Enhver alvorlig sykdom innen 1 måned før screeningen
• Tidligere splenektomi
• Anamnese med klinisk signifikant overfølsomhet (eksempel: legemidler, hjelpestoffer) eller allergiske reaksjoner
• Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter eller kardiovaskulær sykdom
• Enhver kontraindikasjon for å motta Neisseria meningitides-vaksinasjon og antibiotikaprofylaksebehandling som kreves i studien
• Medfødt eller ervervet komplementmangel
• Bærere av Neisseria meningitides basert på kulturer fra nasofaryngeale vattpinner
• Kjent aktiv viral, bakteriell eller soppinfeksjon, inkludert herpes, herpes zoster eller forkjølelsessår, i løpet av de siste 14 dagene før første studielegemiddeladministrering
• Tegn på parasittinfeksjon (eksempel: eosinofili, diaré)
• Historie med betydelige tilbakevendende infeksjoner etter etterforskerens oppfatning

Del 2, 3 og 4 - Kun PNH-deltakere:

• Bevis for moderat til alvorlig samtidig nyre-, lever-, hjerte-, lunge- eller gastrointestinal sykdom som ikke er relatert til PNH, bestemt av utforskeren
• Historie om en sykdom som, etter studieforskerens mening, kan forvirre resultatene av studien eller som utgjør en ytterligere risiko for deltakeren ved hans eller hennes deltakelse i studien
• Historie om benmargstransplantasjon
• Behandling med azatioprin eller erytrocyttstimulerende midler innen 14 dager før første studielegemiddeladministrering
• Splenektomi <1 år før start av crovalimab.

Del 3 og 4 - Kun PNH-pasienter:

• Ethvert bevis på seropositive autoimmune bindevevssykdommer (som systemisk lupus erythematosus eller revmatoid artritt)
• Ethvert bevis på aktive betennelsestilstander (inkludert inflammatorisk tarmsykdom eller kryoglobulinemi)

Alle deler:

• Under aktiv terapi med intravenøst ​​immunglobulin (IVIG)
• Psykisk ufør eller historie med en klinisk signifikant psykiatrisk lidelse de siste 5 årene
• Kjent eller mistenkt arvelig komplementmangel
• Historie med meningokokk meningitt
• Anamnese med allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på humane, humaniserte eller murine monoklonale antistoffer eller kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst bestanddel av produktet
• Enhver større infeksjonsepisode som krever sykehusinnleggelse eller behandling med intravenøs (IV) antibiotika innen 28 dager før screening eller orale antibiotika innen 2 uker før screening og opp til første studielegemiddeladministrasjon
• Historie med eller for øyeblikket aktiv primær eller sekundær immunsvikt, inkludert kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon
• Bevis på kronisk aktiv hepatitt C-infeksjon
• Bevis på ondartet sykdom inkludert myelodysplastisk syndrom, eller maligniteter diagnostisert i løpet av de siste 5 årene
• Gravid eller ammer, eller har til hensikt å bli gravid i løpet av studien, inkludert OLE-perioden, innen 46 uker (omtrent 10,5 måneder) etter siste dose av crovalimab